Трабектедин , продаваемый под торговой маркой Йонделис , является противоопухолевым химиотерапевтическим препаратом для лечения запущенной саркомы мягких тканей и рака яичников . [3] [4]
Наиболее распространенные побочные реакции включают тошноту, усталость, рвоту, запор, снижение аппетита, диарею, периферические отеки, одышку и головную боль. [3] [4]
Продается компаниями Pharma Mar SA и Johnson and Johnson. Одобрен для использования в Европейском союзе, России, Южной Корее и США. Европейская комиссия и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставили трабектедину статус орфанного препарата для лечения сарком мягких тканей и рака яичников .
В 1950-х и 1960-х годах Национальный институт рака провел широкомасштабную программу скрининга растительного и морского материала организмов. В рамках этой программы в 1969 году было обнаружено, что экстракт морской асцидии Ecteinascidia turbinata обладает противораковой активностью. [5] Разделение и характеристика активных молекул пришлось ждать много лет для разработки достаточно чувствительных методов, и структура одной из них, Ecteinascidin 743, была определена К. Л. Райнхартом в Университете Иллинойса в 1984 году. [6] Райнхарт собрал своих асцидий, ныряя с аквалангом в рифах Вест-Индии. [7] Было установлено, что биосинтетический путь, ответственный за производство препарата, исходит от Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, микробного симбионта оболочников. [8] Испанская компания PharmaMar лицензировала это соединение у Университета Иллинойса до 1994 года [ требуется ссылка ] и пыталась выращивать асцидию с ограниченным успехом. [7] Выходы асцидии чрезвычайно низки, так как для выделения 1 грамма трабектедина требуется около 1000 килограммов животных, а для клинического испытания, как считалось, требовалось около 5 граммов [9] , поэтому Райнхарт попросил химика из Гарварда Э. Дж. Кори найти синтетический метод приготовления. Его группа разработала такой метод и опубликовала его в 1996 году. [10] Позже за ним последовал более простой и более поддающийся обработке метод, который был запатентован Гарвардом и впоследствии лицензирован PharmaMar. [7] Текущее [ когда? ] предложение основано на полусинтетическом процессе, разработанном PharmaMar, начиная с сафрацина B, химического вещества, полученного путем ферментации бактерии Pseudomonas fluorescens . [11] PharmaMar заключила соглашение с Johnson & Johnson о продаже препарата за пределами Европы. [ необходима цитата ]
Трабектедин впервые был испытан на людях в 1996 году. [ необходима цитата ]
В 2007 году Европейская комиссия дала разрешение на маркетинг трабектедина под торговым названием Yondelis «для лечения пациентов с запущенной саркомой мягких тканей после неэффективности антрациклинов и ифосфамида или тех, кому не подходит прием этих препаратов». [12] [4] Оценочный комитет Европейского медицинского агентства, Комитет по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP), отметил, что трабектедин не был оценен в адекватно разработанном и проанализированном рандомизированном контролируемом исследовании по сравнению с лучшими современными методами лечения, и что данные о клинической эффективности были в основном основаны на пациентах с липосаркомой и лейомиосаркомой . Однако основное исследование показало значительную разницу между двумя различными схемами лечения трабектедином, и из-за редкости заболевания CHMP посчитал, что разрешение на маркетинг может быть выдано в исключительных обстоятельствах. [13] В рамках одобрения PharmaMar согласилась провести дополнительное исследование, чтобы определить, можно ли использовать какие-либо специфические хромосомные транслокации для прогнозирования чувствительности к трабектедину. [14]
Трабектедин также одобрен в Южной Корее [15] и России. [ необходима ссылка ]
В 2015 году (после исследования фазы III, сравнивающего трабектедин с дакарбазином [16] ), FDA США одобрило трабектедин (Йонделис) для лечения липосаркомы и лейомиосаркомы, которые либо нерезектабельны, либо имеют метастазы. Пациенты должны были получить предварительную химиотерапию антрациклином. [17]
В 2008 году было объявлено о подаче регистрационного досье в Европейское агентство по лекарственным средствам и FDA для препарата Йонделис при его применении в сочетании с пегилированным липосомальным доксорубицином (Доксил, Кейликс) для лечения женщин с рецидивирующим раком яичников . В 2011 году компания Johnson & Johnson добровольно отозвала заявку в Соединенных Штатах после запроса FDA о проведении дополнительного исследования фазы III в поддержку заявки. [18]
Трабектедин [ когда? ] также проходит II фазу испытаний при раке простаты, молочной железы и у детей. [19]
Трабектедин состоит из трех тетрагидроизохинолиновых фрагментов , восьми колец, включая одно 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее остаток цистеина , и семи хиральных центров. [20] [21]
Биосинтез трабектедина в оболочниковых симбиотических бактериях Candidatus Endoecteinascidia frumentensis начинается с загрузки жирной кислоты на ациллигазный домен модуля EtuA3. Затем цистеин и глицин загружаются как канонические аминокислоты NRPS. Остаток тирозина модифицируется ферментами EtuH, EtuM1 и EtuM2 для добавления гидроксила в мета-положение фенола и добавления двух метильных групп в пара-гидроксильное и мета-положение углерода. Этот модифицированный тирозин реагирует с исходным субстратом через реакцию Пикте-Шпенглера , где аминогруппа преобразуется в имин путем депротонирования, затем атакует свободный альдегид с образованием карбокатиона, который гасится электронами из метилфенольного кольца. Это делается в T-домене EtuA2. Эта реакция проводится второй раз, чтобы получить димер модифицированных остатков тирозина, которые были далее циклизованы посредством реакции Пикте-Шпенглера, давая бициклическую кольцевую часть. Ферменты EtuO и EtuF3 продолжают посттрансляционно модифицировать молекулу, добавляя несколько функциональных групп и создавая сульфидный мостик между исходным остатком цистеина и бета-углеродом первого тирозина, образуя ET-583, ET-597, ET-596 и ET-594, которые были ранее выделены. [8] Третий O -метилированный тирозин добавляется и циклизуется посредством реакции Пикте-Шпенглера, давая конечный продукт. [8]
Полный синтез EJ Corey [10] использовал этот предложенный биосинтез для руководства своей синтетической стратегией . Синтез использует такие реакции, как реакция Манниха , реакция Пикте-Шпенглера , перегруппировка Курциуса и хиральное родиевое катализируемое дифосфином энантиоселективное гидрирование . Отдельный синтетический процесс также включал реакцию Уги для содействия формированию пентациклического ядра. Эта реакция была беспрецедентной для использования такой многокомпонентной реакции в одном сосуде в синтезе такой сложной молекулы.
Недавно [ когда? ] было показано, что трабектедин блокирует связывание ДНК онкогенного фактора транскрипции FUS-CHOP и обращает вспять программу транскрипции в миксоидной липосаркоме . Обращая вспять генетическую программу, созданную этим фактором транскрипции, трабектедин способствует дифференциации и обращает вспять онкогенный фенотип в этих клетках. [22]
Помимо транскрипционной интерференции, механизм действия трабектедина сложен и не полностью изучен. Известно, что это соединение связывает и алкилирует ДНК в положении N2 гуанина. Из работы in vitro известно , что это связывание происходит в малой бороздке, охватывает приблизительно от трех до пяти пар оснований и наиболее эффективно с последовательностями CGG. Дополнительными благоприятными последовательностями связывания являются TGG, AGC или GGC. После связывания этот обратимый ковалентный аддукт изгибает ДНК в сторону большой бороздки, напрямую мешает активированной транскрипции, отравляет связанный с транскрипцией комплекс эксцизионной репарации нуклеотидов , способствует деградации РНК-полимеразы II и генерирует двухцепочечные разрывы ДНК. [22]
В 2024 году исследователи из ETH Zürich и UNIST определили, что абортивная транскрипционно-связанная нуклеотидная эксцизионная репарация аддуктов трабектедина-ДНК образует устойчивые одноцепочечные разрывы (SSB), поскольку аддукты блокируют второй из двух последовательных разрезов NER . Исследователи картировали 3'-гидроксильные группы SSB, происходящие от первого разреза NER в поражениях трабектедина, регистрируя TC-NER в масштабе всего генома, что привело к анализу профилирования TC-NER TRABI-Seq. [23]
В сентябре 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало оставить без изменений применение трабектедина при лечении рака яичников. [24]
