stringtranslate.com

Кокаин и амфетамин регулируемая стенограмма

Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином , также известный как CART , представляет собой нейропептидный белок , который у людей кодируется геном CARTPT . [1] [2] CART, по-видимому, играет роль в вознаграждении, питании и стрессе, [3] и обладает функциональными свойствами эндогенного психостимулятора . [4]

Функция

CART — это нейропептид , который вызывает у животных такое же поведение, как кокаин и амфетамин , но, наоборот, блокирует действие кокаина при их совместном введении. Пептид обнаружен в нескольких областях, среди которых вентральная область покрышки (VTA) мозга. Когда CART вводили в VTA крыс, наблюдалась повышенная локомоторная активность , что является одним из признаков «центральной стимуляции», вызванной психостимуляторами, такими как кокаин и амфетамин. [5] Те же крысы также имели тенденцию возвращаться в то место, куда им сделали инъекцию. Это называется условным предпочтением места и также наблюдается после инъекции кокаина.

CART-пептиды, в частности, CART(55–102), по-видимому, играют важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и взаимодействуют с несколькими гипоталамическими цепями аппетита. Экспрессия CART регулируется несколькими периферическими пептидными гормонами, участвующими в регуляции аппетита, включая лептин , [6] холецистокинин и грелин , [7] при этом CART и холецистокинин оказывают синергическое действие на регуляцию аппетита. [8]

CART высвобождается в ответ на повторное высвобождение дофамина в прилежащем ядре и может регулировать активность нейронов в этой области. [9] Выработка CART повышается под действием CREB , [10] белка, который, как считается, участвует в развитии наркотической зависимости, и CART может быть важной терапевтической целью при лечении злоупотребления стимуляторами. [11] [12] [13]

Распределение в тканях

CART является аноректическим пептидом и широко экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе, особенно концентрируется в гипоталамусе . [14] CART также экспрессируется за пределами нервной системы в эндокринных клетках гипофиза , клетках надпочечников , клетках соматостатина островков и в антральных гастриновых клетках крыс. [15] Другие структуры и пути, связанные с экспрессией CART, включают мезолимбический путь (связывающий вентральную область покрышки с прилежащим ядром ) и миндалевидное тело .

CART также обнаружен в подгруппе ганглиозных клеток сетчатки (RGC), первичных афферентных нейронах сетчатки. В частности, он маркирует селективные ганглиозные клетки направления ON/OFF (ooDSGCs), субпопуляцию RGC, которые стратифицируются как в ON, так и в OFF субламине внутреннего плексиформного слоя (IPL) сетчатки. Он также обнаружен в подгруппе амакриновых клеток во внутреннем ядерном слое. [16] Пока не было предложено никакой роли для расположения этого белка в этих типах клеток.

Клиническое значение

Исследования действия CART(54–102) в боковом желудочке и миндалевидном теле крыс показывают, что CART играет роль в тревожно-подобном поведении, вызванном отменой этанола у крыс. [17] Исследования на мышах с нокаутированным CART показывают, что CART модулирует локомоторные, обусловленные предпочтения места и эффекты самостоятельного приема кокаина психостимуляторами . Это предполагает положительное нейромодулирующее действие CART на эффекты психостимуляторов у крыс. [18] CART изменяется в вентральной тегментальной области жертв передозировки кокаина, а мутация в гене CART связана с алкоголизмом. [19] Ингибируя вознаграждающие эффекты кокаина, CART имеет потенциальное применение в лечении кокаиновой зависимости. [20]

Пептиды CART являются ингибиторами потребления пищи (аноректиками) и тесно связаны с лептином и нейропептидом Y , двумя важными регуляторами потребления пищи. Гипоактивность CART в гипоталамусе у подавленных животных связана с гиперфагией и набором веса. [21] [22] Считается, что CART играет ключевую роль в опиоидной мезолимбической дофаминовой цепи, которая модулирует естественные процессы вознаграждения. [23] CART также, по-видимому, играет важную роль в высших функциях мозга, таких как познание . [24]

История

CART был обнаружен путем изучения изменений в мозге после приема кокаина или амфетамина. мРНК CART увеличивалась при приеме кокаина. Одной из целей было найти эндогенное аноретическое вещество. CART подавлял потребление пищи крысами на целых 30 процентов. Когда природные пептиды CART блокировались посредством инъекции антител к CART, потребление пищи увеличивалось. Это привело к предположениям, что CART может играть роль — хотя и не являясь единственным пептидом — в насыщении. В конце 1980-х годов исследователи начали синтезировать структурно подобные кокаину и функционально подобные CART вещества, чтобы найти лекарства, которые могли бы помочь в лечении расстройств пищевого поведения, а также злоупотребления кокаином. Химически эти вещества относятся к фенилтропанам . [25]

CART-рецептор

Предполагаемый рецептор-мишень для CART не был идентифицирован вплоть до 2011 года [26], однако исследования in vitro убедительно показали, что CART связывается со специфическим рецептором, связанным с G-белком , связанным с Gi/Go, что приводит к увеличению высвобождения ERK внутри клетки. [26] [27] [28] [29] В 2020 году CART был идентифицирован как лиганд для GPR160 . [30] Позднее это открытие было оспорено открытием того, что GPR160 не демонстрирует специфического связывания с радиоактивно меченой версией CART ни в линии раковых клеток человека, которая эндогенно экспрессирует GPR160, ни в линии клеток, которая была трансфицирована PGR160. [31] Более того, CART не индуцирует опосредованную GPR160 сигнализацию в клетках человека. [32]

Было протестировано несколько фрагментов CART с целью обнаружения фармакофора [ 33] [34], но продукты естественного сплайсинга CART(55–102) и CART(62–102) по-прежнему обладают самой высокой активностью, а пониженная активность более мелких фрагментов, как полагают, указывает на то, что предпочтительнее компактная структура, сохраняющая все три дисульфидные связи CART. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Дугласс Дж., Дауд С. (март 1996 г.). «Характеристика человеческой кДНК и геномной ДНК, кодирующей CART: транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином». Gene . 169 (2): 241–5. doi :10.1016/0378-1119(96)88651-3. PMID  8647455.
  2. ^ Кристенсен П., Джадж М.Е., Тим Л., Рибель У., Кристьянсен К.Н., Вульф Б.С. и др. (май 1998 г.). «Гипоталамический CART — новый аноректичный пептид, регулируемый лептином». Nature . 393 (6680): 72–6. Bibcode :1998Natur.393...72K. doi :10.1038/29993. PMID  9590691. S2CID  4427258.
  3. ^ Чжан М., Хань Л., Сюй И. (ноябрь 2011 г.). «Роль транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральной нервной системе». Clin. Exp. Pharmacol. Physiol . 39 (6): 586–92. doi :10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID  22077697. S2CID  25134612.
  4. ^ Kuhar MJ, Adams S, Dominguez G, Jaworski J, Balkan B (февраль 2002 г.). "CART пептиды". Нейропептиды . 36 (1): 1–8. doi :10.1054/npep.2002.0887. PMID  12147208. S2CID  7079530.
  5. ^ Kimmel HL, Gong W, Vechia SD, Hunter RG, Kuhar MJ (август 2000 г.). «Интравентральная инъекция в область покрышки крысиного кокаина и амфетамин-регулируемого транскрипта пептида 55-102 вызывает локомоторную активность и способствует обусловленному предпочтению места». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 294 (2): 784–92. PMID  10900261.
  6. ^ Murphy KG (июль 2005 г.). «Изучение роли транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), в контроле аппетита». Brief Funct Genomic Proteomic . 4 (2): 95–111. doi : 10.1093/bfgp/4.2.95 . PMID  16102267.
  7. ^ de Lartigue G, Dimaline R, Varro A, Dockray GJ (март 2007 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином: стимуляция экспрессии в афферентных нейронах блуждающего нерва крысы холецистокинином и подавление грелином». Journal of Neuroscience . 27 (11): 2876–82. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5508-06.2007 . PMC 6672594 . PMID  17360909. 
  8. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Pirník Z, Kiss A и др. (2008). «Синергический эффект пептида CART (кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта) и холецистокинина на регуляцию потребления пищи у худых мышей». BMC Neuroscience . 9 : 101. doi : 10.1186/1471-2202-9-101 . PMC 2587474 . PMID  18939974. 
  9. ^ Hubert GW, Jones DC, Moffett MC, Rogge G, Kuhar MJ (январь 2008 г.). «CART-пептиды как модуляторы дофамина и психостимуляторов и взаимодействие с мезолимбической дофаминергической системой». Биохимическая фармакология . 75 (1): 57–62. doi :10.1016/j.bcp.2007.07.028. PMC 3804336. PMID  17854774 . 
  10. ^ Rogge GA, Jones DC, Green T, Nestler E, Kuhar MJ (январь 2009 г.). «Регуляция экспрессии пептида CART с помощью CREB в прилежащем ядре крысы in vivo». Brain Research . 1251 : 42–52. doi :10.1016/j.brainres.2008.11.011. PMC 2734444. PMID  19046951 . 
  11. ^ Fagergren P, Hurd Y (сентябрь 2007 г.). «Экспрессия мРНК CART в мозге крысы, обезьяны и человека: связь со злоупотреблением кокаином». Physiology & Behavior . 92 (1–2): 218–25. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.027. PMID  17631364. S2CID  11245593.
  12. ^ Vicentic A, Jones DC (февраль 2007 г.). «Система CART (кокаин- и амфетамин-регулируемая транскрипт) при аппетите и наркотической зависимости». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (2): 499–506. doi :10.1124/jpet.105.091512. PMID  16840648. S2CID  14212763.
  13. ^ Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (октябрь 2008 г.). «CART-пептиды: регуляторы веса тела, вознаграждения и других функций». Nature Reviews. Neuroscience . 9 (10): 747–58. doi :10.1038/nrn2493. PMC 4418456 . PMID  18802445. 
  14. ^ Keller PA, Compan V, Bockaert J, Giacobino JP, Charnay Y, Bouras C и др. (июнь 2006 г.). «Характеристика и локализация сайтов связывания транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART)». Peptides . 27 (6): 1328–34. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.016. PMID  16309793. S2CID  27440114.
  15. ^ Wierup N, Kuhar M, Nilsson BO, Mulder H, Ekblad E, Sundler F (февраль 2004 г.). «Транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART), экспрессируется в нескольких типах островковых клеток во время развития крысы». J. Histochem. Cytochem . 52 (2): 169–77. doi : 10.1177/002215540405200204 . PMID  14729868.
  16. ^ Kay JN, De la Huerta I, Kim IJ, Zhang Y, Yamagata M, Chu MW и др. (май 2011 г.). «Ганглионарные клетки сетчатки с различными направленными предпочтениями отличаются молекулярной идентичностью, структурой и центральными проекциями». The Journal of Neuroscience . 31 (21): 7753–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.0907-11.2011. PMC 3108146 . PMID  21613488. 
  17. ^ Дандекар МП, Сингру ПС, Кокаре ДМ, Лечан РМ, Тим Л, Клаузен ДжТ и др. (апрель 2008 г.). «Значение транскрипта пептида, регулируемого кокаином и амфетамином, в центральном ядре миндалевидного тела при анксиогенных реакциях, вызванных отменой этанола». Нейропсихофармакология . 33 (5): 1127–36. doi : 10.1038/sj.npp.1301516 . PMID  17637604.
  18. ^ Couceyro PR, Evans C, McKinzie A, Mitchell D, Dube M, Hagshenas L и др. (декабрь 2005 г.). «Пептиды транскриптов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART), модулируют локомоторные и мотивационные свойства психостимуляторов». J. Pharmacol. Exp. Ther . 315 (3): 1091–100. doi :10.1124/jpet.105.091678. PMID  16099925. S2CID  15989891.
  19. ^ Kuhar MJ, Jaworski JN, Hubert GW, Philpot KB, Dominguez G (2005). «Транскрипты пептидов, регулируемые кокаином и амфетамином, играют роль в злоупотреблении наркотиками и являются потенциальными терапевтическими целями». AAPS J . 7 (1): E259–65. doi :10.1208/aapsj070125. PMC 2751515 . PMID  16146347. 
  20. ^ Yu C, Zhou X, Fu Q, Peng Q, Oh KW, Hu Z (2017). «Новый взгляд на роль CART в вознаграждении за кокаин: участие CaMKII и ингибиторной сигнализации рецептора, связанного с G-белком». Frontiers in Cellular Neuroscience . 11 : 244. doi : 10.3389/fncel.2017.00244 . PMC 5559471. PMID  28860971 . 
  21. ^ Nakhate KT, Kokare DM, Singru PS, Subhedar NK (июнь 2011 г.). «Центральная регуляция пищевого поведения во время социальной изоляции крыс: доказательства роли эндогенной системы CART». Int J Obes (Лондон) . 35 (6): 773–84. doi :10.1038/ijo.2010.231. PMID  21060312. S2CID  23362880.
  22. ^ Дандекар МП, Сингру ПС, Кокаре ДМ, Субхедар НК (апрель 2009 г.). «Транскрипт пептида, регулируемый кокаином и амфетамином, играет роль в проявлении депрессии: модели социальной изоляции и обонятельной бульбэктомии раскрывают объединяющие принципы». Нейропсихофармакология . 34 (5): 1288–300. doi : 10.1038/npp.2008.201 . PMID  19005467.
  23. ^ Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK (март 2012 г.). «CART-пептид в оболочке прилежащего ядра действует ниже по течению дофамина и опосредует вознаграждение и подкрепление действия морфина». Neuropharmacology . 62 (4): 1823–33. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.12.004. PMID  22186082. S2CID  10500678.
  24. ^ Bharne AP, Borkar CD, Bodakuntla S, Lahiri M, Subhedar NK, Kokare DM (2016). «Прокогнитивное действие CART опосредуется через ERK в гиппокампе». Hippocampus . 26 (10): 1313–27. doi :10.1002/hipo.22608. PMID  27258934. S2CID  4876304.
  25. ^ «Исследования кокаина выявили новые лекарства от наркомании; как мозг регулирует голод». ScienceDaily LLC. 27 октября 1997 г. Получено 11 февраля 2009 г.
  26. ^ ab Lin Y, Hall RA, Kuhar MJ (октябрь 2011 г.). «CART-пептидная стимуляция G-белково-опосредованной сигнализации в дифференцированных клетках PC12: идентификация PACAP 6-38 как антагониста рецептора CART». Neuropeptides . 45 (5): 351–8. doi :10.1016/j.npep.2011.07.006. PMC 3170513 . PMID  21855138. 
  27. ^ Lakatos A, Prinster S, Vicentic A, Hall RA, Kuhar MJ (2005). «Пептид транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином (CART), активирует путь внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) в клетках AtT20 через предполагаемые рецепторы, сопряженные с G-белком». Neuroscience Letters . 384 (1–2): 198–202. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.072. PMID  15908120. S2CID  16175568.
  28. ^ Vicentic A, Lakatos A, Kuhar MJ (декабрь 2005 г.). «CART (кокаин- и амфетамин-регулируемые транскрипты) пептидные рецепторы: специфическое связывание в клетках AtT20». European Journal of Pharmacology . 528 (1–3): 188–9. doi :10.1016/j.ejphar.2005.11.041. PMID  16330022.
  29. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Sloncová E, Elbert T и др. (март 2007 г.). "Специфическое связывание пептида, регулируемого кокаином и амфетамином (CART) в клетках феохромоцитомы PC12". European Journal of Pharmacology . 559 (2–3): 109–14. doi :10.1016/j.ejphar.2006.12.014. PMID  17292884.
  30. ^ Yosten GL, Harada CM, Haddock C, Giancotti LA, Kolar GR, Patel R и др. (Май 2020 г.). «Десиротизация GPR160 выявляет критические роли в нейропатической боли у грызунов». Журнал клинических исследований . 130 (5): 2587–2592. doi :10.1172/JCI133270. PMC 7190928. PMID  31999650 . 
  31. ^ Freitas-Lima LC, Pačesová A, Staňurová J, Šácha P, Marek A, Hubálek M и др. (июнь 2023 г.). «GPR160 не является рецептором анорексигенного кокаинового и амфетаминового регулируемого транскрипта пептида». European Journal of Pharmacology . 949 : 175713. doi : 10.1016/j.ejphar.2023.175713 . PMID  37054941.
  32. ^ Ye C, Zhou Q, Lin S, Yang W, Cai X, Mai Y и др. (март 2024 г.). «Высокая экспрессия GPR160 при раке простаты не связана с сигнальными путями, опосредованными CARTp». Acta Pharmaceutica Sinica. B . 14 (3): 1467–1471. doi :10.1016/j.apsb.2023.11.025. PMC 10935005 . PMID  38487007. 
  33. ^ Bannon AW, Seda J, Carmouche M, Francis JM, Jarosinski MA, Douglass J (декабрь 2001 г.). «Множественные поведенческие эффекты пептидов, регулируемых кокаином и амфетамином (CART) у мышей: CART 42-89 и CART 49-89 различаются по силе и активности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 299 (3): 1021–6. PMID  11714891.
  34. ^ Dylag T, Kotlinska J, Rafalski P, Pachuta A, Silberring J (август 2006 г.). «Активность фрагментов пептида CART». Пептиды . 27 (8): 1926–33. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.025. PMID  16730858. S2CID  2659119.
  35. ^ Maixnerová J, Hlavácek J, Blokesová D, Kowalczyk W, Elbert T, Sanda M и др. (октябрь 2007 г.). «Структурно-активностная связь фрагментов пептида CART (кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта)». Peptides . 28 (10): 1945–53. doi :10.1016/j.peptides.2007.07.022. PMID  17766010. S2CID  40284900.

Внешние ссылки