stringtranslate.com

Тетраметилцитозиндиоксигеназа 2

Tet-метилцитозиндиоксигеназа 2 ( TET2 ) — это человеческий ген . [5] Он расположен на хромосоме 4q 24, в регионе, где у пациентов с различными миелоидными злокачественными новообразованиями наблюдаются рецидивирующие микроделеции и нейтральная к копированию потеря гетерозиготности (CN-LOH) .

Функция

TET2 кодирует белок, который катализирует превращение модифицированного основания ДНК метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин.

Первые механистические отчеты показали тканеспецифическое накопление 5-гидроксиметилцитозина ( 5hmC ) и преобразование 5mC в 5hmC TET1 у людей в 2009 году. [ 6] [7] В этих двух работах Криауционис и Хайнц [6] представили доказательства того, что высокое содержание 5hmC может быть обнаружено в определенных тканях, а Тахилиани и др. [7] продемонстрировали TET1 -зависимое преобразование 5mC в 5hmC . Роль TET1 в развитии рака была сообщена в 2003 году, показав, что он действует как комплекс с MLL (миелоидный/лимфоидный или смешанный лейкоз 1) (KMT2A), [8] [9] положительным глобальным регулятором транскрипции генов, который назван в честь его роли в регуляции рака. Объяснение функции белка было предоставлено в 2009 году [10] с помощью вычислительного поиска ферментов , которые могли бы модифицировать 5mC . В то время метилирование считалось решающим для подавления генов, развития млекопитающих и подавления ретротранспозонов. Было обнаружено, что белки TET млекопитающих являются ортологами Trypanosoma brucei base J-binding protein 1 (JBP1) и JBP2. Основание J было первым гипермодифицированным основанием, известным в эукариотической ДНК, и было обнаружено в ДНК T. brucei в начале 1990-х годов [11] , хотя свидетельства необычной формы модификации ДНК восходят как минимум к середине 1980-х годов. [12]

В двух статьях, опубликованных одна за другой в журнале Science в 2011 году, во-первых [13] было продемонстрировано, что (1) TET преобразует 5mC в 5fC и 5caC, и (2) 5fC и 5caC присутствуют в эмбриональных стволовых клетках и органах мыши, и, во-вторых [14], что (1) TET преобразует 5mC и 5hmC в 5caC, (2) 5caC затем может быть вырезан тиминовой ДНК-гликозилазой ( TDG ), и (3) истощение TDG вызывает накопление 5caC в эмбриональных стволовых клетках мыши .

В общих чертах, метилирование ДНК приводит к тому, что определенные последовательности становятся недоступными для экспрессии генов. Процесс деметилирования инициируется посредством модификации 5mC в 5hmC, 5fC и т. д. Чтобы вернуться к немодифицированной форме цитозина (C), сайт нацелен на TDG-зависимую эксцизионную репарацию оснований (TET–TDG–BER). [13] [15] [16] « Тимин » в TDG ( тиминовая ДНК-гликозилаза ) можно считать неправильным названием; ранее TDG была известна тем, что удаляла тиминовые фрагменты из несовпадений G/T.

Процесс включает гидролиз связи углерод-азот между сахарофосфатным остовом ДНК и несовпадающим тимином . Только в 2011 году две публикации [13] [14] продемонстрировали активность TDG, а также вырезание продуктов окисления 5-метилцитозина . Кроме того, в том же году [15] было показано, что TDG вырезает как 5fC, так и 5caC. Оставшийся сайт остается абазическим до тех пор, пока не будет восстановлен системой репарации эксцизии оснований. Биохимический процесс был дополнительно описан в 2016 году [16] с помощью доказательств репарации эксцизии оснований в сочетании с TET и TDG.

Проще говоря, TET–TDG–BER производит деметилирование ; белки TET окисляют 5mC , чтобы создать субстрат для TDG-зависимой эксцизии. Затем репарация эксцизии основания заменяет 5mC на C.

Клиническое значение

Наиболее поразительным результатом аномальной активности ТЭТ является ее связь с развитием рака.

Мутации в этом гене были впервые обнаружены в миелоидных новообразованиях с делецией или однородительской дисомией в 4q24. [17] TET2 также может быть кандидатом на активное деметилирование ДНК , каталитическое удаление метильной группы, добавленной к пятому углероду на основании цитозина.

Повреждающие варианты TET2 были приписаны как причина нескольких миелоидных злокачественных новообразований примерно в то же время, когда была описана функция белка для TET-зависимого окисления. [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] При заболевании были обнаружены не только повреждающие мутации TET2, но также были затронуты уровни 5hmC, что связывает молекулярный механизм нарушенного деметилирования с заболеванием [75]. [25] У мышей истощение TET2 нарушало дифференциацию кроветворных предшественников, [25] а также усиливало скорость обновления кроветворных или прогениторных клеток. [26] [27] [28] [29]

Соматические мутации TET2 часто наблюдаются при миелодиспластических синдромах (МДС), миелопролиферативных новообразованиях (МПН), синдромах перекрытия МДС/МПН, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и вторичный ОМЛ (сОМЛ). [30]

Мутации TET2 имеют прогностическое значение при цитогенетически нормальном остром миелоидном лейкозе (CN-AML). Мутации «бессмысленные» и «сдвиг рамки» в этом гене связаны с плохим результатом стандартной терапии в этой подгруппе пациентов с благоприятным риском. [31]

Мутации TET2 с потерей функции также могут играть возможную причинную роль в атерогенезе, как сообщают Джайсвал С. и др., как следствие клонального гемопоэза. [32] Потеря функции из-за соматических вариантов часто наблюдается при раке, однако гомозиготная потеря функции зародышевой линии была показана у людей, вызывая детский иммунодефицит и лимфому . [33] Фенотип иммунодефицита , аутоиммунитета и лимфопролиферации подчеркивает необходимую роль TET2 в иммунной системе человека .

Путь WIT

TET2 мутирует у 7%–23% пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). [34] Важно отметить, что TET2 мутирует взаимоисключающим образом с WT1 , IDH1 и IDH2 . [35] [36] TET2 может быть привлечен WT1, фактором транскрипции цинковых пальцев, специфичным для последовательности , к генам-мишеням WT1, которые он затем активирует, преобразуя метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин на промоторах генов . [36] Кроме того, изоцитратдегидрогеназы 1 и 2, кодируемые IDH1 и IDH2 , соответственно, могут ингибировать активность белков TET, если присутствуют в мутантных формах, которые продуцируют ингибитор TET D -2-гидроксиглутарат. [37] Вместе WT1 , IDH1/2 и TET2 определяют путь WIT при ОМЛ. [34] [36] Путь WIT может также быть более широко вовлечен в подавление образования опухолей, поскольку ряд негемопоэтических злокачественных новообразований, по-видимому, содержат мутации генов WIT неисключительным образом. [34]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000168769 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000040943 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Entrez Gene: Tet methylcytosine dioxygenase 1" . Получено 1 сентября 2012 г. .
  6. ^ ab Kriaucionis S, Heintz N (май 2009). «Основание ядерной ДНК 5-гидроксиметилцитозин присутствует в нейронах Пуркинье и мозге». Science . 324 (5929): 929–30. Bibcode :2009Sci...324..929K. doi :10.1126/science.1169786. PMC 3263819 . PMID  19372393. 
  7. ^ ab Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y и др. (май 2009 г.). «Преобразование 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1». Science . 324 (5929): 930–5. Bibcode :2009Sci...324..930T. doi :10.1126/science.1170116. PMC 2715015 . PMID  19372391. 
  8. ^ Lorsbach RB, Moore J, Mathew S, Raimondi SC, Mukatira ST, Downing JR (март 2003 г.). «TET1, член нового семейства белков, сливается с MLL при остром миелоидном лейкозе, содержащем t(10;11)(q22;q23)». Leukemia . 17 (3): 637–41. doi :10.1038/sj.leu.2402834. PMID  12646957. S2CID  1202064.
  9. ^ Оно Р., Таки Т., Такетани Т., Таниваки М., Кобаяши Х., Хаяши И. (июль 2002 г.). «LCX, белок, ассоциированный с лейкемией, с доменом CXXC, сливается с MLL при остром миелоидном лейкозе с трехлинейной дисплазией, имеющей t(10;11)(q22;q23)». Cancer Research . 62 (14): 4075–80. PMID  12124344.
  10. ^ Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y и др. (май 2009 г.). «Преобразование 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин в ДНК млекопитающих партнером MLL TET1». Science . 324 (5929): 930–5. Bibcode :2009Sci...324..930T. doi :10.1126/science.1170116. PMC 2715015 . PMID  19372391. 
  11. ^ Gommers-Ampt JH, Van Leeuwen F, de Beer AL, Vliegenthart JF, Dizdaroglu M, Kowalak JA и др. (декабрь 1993 г.). "бета-D-глюкозил-гидроксиметилурацил: новое модифицированное основание, присутствующее в ДНК паразитического простейшего T. brucei". Cell . 75 (6): 1129–36. doi :10.1016/0092-8674(93)90322-h. hdl : 1874/5219 . PMID  8261512. S2CID  24801094.
  12. ^ Бернардс А., ван Хартен-Лосбрук Н., Борст П. (май 1984 г.). «Модификация теломерной ДНК у Trypanosoma brucei; роль в антигенной изменчивости?». Nucleic Acids Research . 12 (10): 4153–70. doi :10.1093/nar/12.10.4153. PMC 318823. PMID  6328412 . 
  13. ^ abc He YF, Li BZ, Li Z, Liu P, Wang Y, Tang Q и др. (сентябрь 2011 г.). «Tet-опосредованное образование 5-карбоксилцитозина и его вырезание TDG в ДНК млекопитающих». Science . 333 (6047): 1303–7. Bibcode :2011Sci...333.1303H. doi :10.1126/science.1210944. PMC 3462231 . PMID  21817016. 
  14. ^ ab Ito S, Shen L, Dai Q, Wu SC, Collins LB, Swenberg JA и др. (сентябрь 2011 г.). «Tet-белки могут преобразовывать 5-метилцитозин в 5-формилцитозин и 5-карбоксилцитозин». Science . 333 (6047): 1300–3. Bibcode :2011Sci...333.1300I. doi :10.1126/science.1210597. PMC 3495246 . PMID  21778364. 
  15. ^ ab Maiti A, Drohat AC (октябрь 2011 г.). «Тиминовая ДНК-гликозилаза может быстро вырезать 5-формилцитозин и 5-карбоксилцитозин: потенциальные последствия для активного деметилирования участков CpG». Журнал биологической химии . 286 (41): 35334–8. doi : 10.1074/jbc.c111.284620 . PMC 3195571. PMID  21862836 . 
  16. ^ ab Weber AR, Krawczyk C, Robertson AB, Kuśnierczyk A, Vågbø CB, Schuermann D, et al. (март 2016 г.). "Биохимическая реконструкция TET1-TDG-BER-зависимого активного деметилирования ДНК выявляет высокоскоординированный механизм". Nature Communications . 7 (1): 10806. Bibcode :2016NatCo...710806W. doi : 10.1038/ncomms10806 . PMC 4778062 . PMID  26932196. 
  17. ^ Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, Knops R, Aslanyan MG, Massop M и др. (Июль 2009 г.). «Приобретенные мутации в TET2 распространены при миелодиспластических синдромах». Nature Genetics . 41 (7): 838–42. doi :10.1038/ng.391. PMID  19483684. S2CID  9859570.
  18. ^ Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, James C, Trannoy S, Massé A и др. (май 2009 г.). «Мутация в TET2 при миелоидном раке». The New England Journal of Medicine . 360 (22): 2289–301. doi : 10.1056/NEJMoa0810069 . PMID  19474426.
  19. ^ Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, Knops R, Aslanyan MG, Massop M и др. (Июль 2009 г.). «Приобретенные мутации в TET2 распространены при миелодиспластических синдромах». Nature Genetics . 41 (7): 838–42. doi :10.1038/ng.391. PMID  19483684. S2CID  9859570.
  20. ^ Абдель-Вахаб О, Маллалли А, Хедватс С, Гарсия-Манеро Г, Патель Дж, Уодли М и др. (Июль 2009 г.). «Генетическая характеристика изменений TET1, TET2 и TET3 при миелоидных злокачественных новообразованиях». Кровь . 114 (1): 144–7. doi :10.1182/blood-2009-03-210039. PMC 2710942 . PMID  19420352. 
  21. ^ Jankowska AM, Szpurka H, ​​Tiu RV, Makishima H, Afable M, Huh J, et al. (Июнь 2009). «Потеря гетерозиготности 4q24 и мутации TET2, связанные с миелодиспластическими/миелопролиферативными новообразованиями». Blood . 113 (25): 6403–10. doi :10.1182/blood-2009-02-205690. PMC 2710933 . PMID  19372255. 
  22. ^ Tefferi A, Pardanani A, Lim KH, Abdel-Wahab O, Lasho TL, Patel J, et al. (Май 2009). "Мутации TET2 и их клинические корреляты при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе". Leukemia . 23 (5): 905–11. doi :10.1038/leu.2009.47. PMC 4654629 . PMID  19262601. 
  23. ^ Tefferi A, Levine RL, Lim KH, Abdel-Wahab O, Lasho TL, Patel J, et al. (Май 2009). "Частые мутации TET2 при системном мастоцитозе: клинические, KITD816V и корреляты FIP1L1-PDGFRA". Leukemia . 23 (5): 900–4. doi : 10.1038/leu.2009.37 . PMC 4654631 . PMID  19262599. 
  24. ^ Tefferi A, Lim KH, Abdel-Wahab O, Lasho TL, Patel J, Patnaik MM и др. (Июль 2009 г.). «Обнаружение мутантного TET2 при миелоидных злокачественных новообразованиях, отличных от миелопролиферативных новообразований: CMML, MDS, MDS/MPN и AML». Leukemia . 23 (7): 1343–5. doi : 10.1038/leu.2009.59 . PMC 4654626 . PMID  19295549. 
  25. ^ ab Ko M, Huang Y, Jankowska AM, Pape UJ, Tahiliani M, Bandukwala HS и др. (декабрь 2010 г.). «Нарушение гидроксилирования 5-метилцитозина при миелоидном раке с мутантным TET2». Nature . 468 (7325): 839–43. Bibcode :2010Natur.468..839K. doi :10.1038/nature09586. PMC 3003755 . PMID  21057493. 
  26. ^ Moran-Crusio K, Reavie L, Shih A, Abdel-Wahab O, Ndiaye-Lobry D, Lobry C и др. (июль 2011 г.). «Потеря Tet2 приводит к увеличению самообновления гемопоэтических стволовых клеток и миелоидной трансформации». Cancer Cell . 20 (1): 11–24. doi :10.1016/j.ccr.2011.06.001. PMC 3194039 . PMID  21723200. 
  27. ^ Quivoron C, Couronné L, Della Valle V, Lopez CK, Plo I, Wagner-Ballon O и др. (июль 2011 г.). «Инактивация TET2 приводит к плейотропным гемопоэтическим аномалиям у мышей и является повторяющимся событием во время лимфомагенеза человека». Cancer Cell . 20 (1): 25–38. doi : 10.1016/j.ccr.2011.06.003 . PMID  21723201.
  28. ^ Ko M, Bandukwala HS, An J, Lamperti ED, Thompson EC, Hastie R и др. (август 2011 г.). «Ten-Eleven-Translocation 2 (TET2) отрицательно регулирует гомеостаз и дифференциацию гемопоэтических стволовых клеток у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (35): 14566–71. Bibcode : 2011PNAS..10814566K. doi : 10.1073/pnas.1112317108 . PMC 3167529. PMID  21873190 . 
  29. ^ Li Z, Cai X, Cai CL, Wang J, Zhang W, Petersen BE и др. (октябрь 2011 г.). «Удаление Tet2 у мышей приводит к нарушению регуляции гемопоэтических стволовых клеток и последующему развитию миелоидных злокачественных новообразований». Blood . 118 (17): 4509–18. doi :10.1182/blood-2010-12-325241. PMC 3952630 . PMID  21803851. 
  30. ^ Ko M, Huang Y, Jankowska AM, Pape UJ, Tahiliani M, Bandukwala HS и др. (декабрь 2010 г.). «Нарушение гидроксилирования 5-метилцитозина при миелоидном раке с мутантным TET2». Nature . 468 (7325): 839–43. Bibcode :2010Natur.468..839K. doi :10.1038/nature09586. PMC 3003755 . PMID  21057493. 
  31. ^ Metzeler KH, Maharry K, Radmacher MD, Mrózek K, Margeson D, Becker H, et al. (апрель 2011 г.). «Мутации TET2 улучшают новую классификацию риска острого миелоидного лейкоза Европейской LeukemiaNet: исследование рака и лейкемии группы B». Журнал клинической онкологии . 29 (10): 1373–81. doi :10.1200/JCO.2010.32.7742. PMC 3084003. PMID  21343549 . 
  32. ^ Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E и др. (Июль 2017 г.). «Клональный гемопоэз и риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний». The New England Journal of Medicine . 377 (2): 111–121. doi :10.1056/NEJMoa1701719. PMC 6717509. PMID  28636844 . 
  33. ^ Stremenova Spegarova J, Lawless D, Mohamad SM, Engelhardt KR, Doody GM, Shrimpton J, et al. (Июнь 2020 г.). "Germline TET2 Loss-Of-Function Causes Childhood Immunodeficiency And Lymphoma". Blood . 136 (9): 1055–1066. doi : 10.1182/blood.2020005844 . PMID  32518946. S2CID  219564194.
  34. ^ abc Sardina JL, Graf T (2015). «Новый путь к лейкемии с WIT». Molecular Cell . 57 (4): 573–574. doi : 10.1016/j.molcel.2015.02.005 . PMID  25699704.
  35. ^ Rampal R, Alkalin A, Madzo J, Vasanthakumar A, Pronier E, Patel J и др. (декабрь 2014 г.). «Профилирование гидроксиметилирования ДНК показывает, что мутации WT1 приводят к потере функции TET2 при остром миелоидном лейкозе». Cell Reports . 9 (5): 1841–1855. doi :10.1016/j.celrep.2014.11.004. PMC 4267494 . PMID  25482556. 
  36. ^ abc Wang Y, Xiao M, Chen X, Chen L, Xu Y, Lv L и др. (февраль 2015 г.). «WT1 рекрутирует TET2 для регуляции экспрессии своего целевого гена и подавления пролиферации лейкозных клеток». Molecular Cell . 57 (4): 662–673. doi :10.1016/j.molcel.2014.12.023. PMC 4336627 . PMID  25601757. 
  37. ^ Лю С., Каду-Хадсон Т., Шофилд К.Дж. (2020). «Варианты изоцитратдегидрогеназы при раке — клеточные последствия и молекулярные возможности». Current Opinion in Chemical Biology . 57 : 122–134. doi : 10.1016/j.cbpa.2020.06.012 . PMC 7487778. PMID  32777735 . 

Дальнейшее чтение