stringtranslate.com

ТМПРСС2

Трансмембранная протеаза серин 2 — это фермент , который у человека кодируется геном TMPRSS2 . [5] [6] [7] Он принадлежит к семейству белков TMPRSS, членами которого являются трансмембранные белки , обладающие активностью сериновой протеазы . [8] Белок TMPRSS2 обнаруживается в высокой концентрации в клеточных мембранах эпителиальных клеток легких и предстательной железы , а также в сердце , печени и желудочно-кишечном тракте . [8]

Мутации гена TMPRSS2 часто вызывают рак простаты . Некоторые вирусы, включая SARS-CoV-2 , используют протеазную активность белка TMPRSS2 в процессе проникновения в клетки. [8]

Функция

Ген TMPRSS2 кодирует белок, принадлежащий семейству сериновых протеаз . Кодируемый белок содержит трансмембранный домен типа II , домен класса А рецептора липопротеина низкой плотности , богатый цистеином домен рецептора-поглотителя и протеазный домен. Известно, что сериновые протеазы участвуют во многих физиологических и патологических процессах . Этот ген активируется андрогенными гормонами в клетках рака простаты и снижается в андроген-независимых тканях рака простаты . Считается, что протеазный домен этого белка расщепляется и секретируется в клеточную среду после ауторасщепления . [6] TMPRSS2 участвует в протеолитических каскадах, необходимых для нормальной физиологической функции простаты. [7] У мышей с нокаутом гена , лишенных TMPRSS2, не обнаружено никаких отклонений. [9]

Состав

Каталитическая триада His296, Asp345 и Ser441 в домене серинпептидазы на TMPRSS2, которая характерна почти для всех сериновых протеаз типа II. Серин (зеленый) участвует в нуклеофильной атаке , гистидин (голубой) действует как общее основание для сброса серина , а аспартат (пурпурный) нейтрализует гистидин в переходных состояниях во время реакций, вызывающих протеолитическое расщепление. Эта структура была решена с помощью рентгеновской кристаллографии с разрешением 1,95 ангстрем (PDB: 7MEQ). [10] Изображение сделано в Chimera . [11]
Решенная структура TMPRSS2 показана здесь (PDB: 7MEQ) [1], весь белок ориентирован внеклеточной стороной вверх, а цитоплазматической стороной вниз. [10] Связанные ионы кальция показаны синим цветом и действуют как стабилизирующие кофакторы . Эта точка зрения (созданная в Chimera) иллюстрирует в значительной степени открытую конформацию , обнажающую каталитическую триаду .

Как трансмембранная протеаза типа II , TMPRSS2 состоит из внутриклеточного N-концевого домена , трансмембранного домена , стволовой области, которая распространяется внеклеточно, и C-концевого домена, который катализирует активность сериновой протеазы (SP). [12] Эта активность сериновой протеазы регулируется каталитической триадой , содержащей остатки His296, Asp345 и Ser441. [12] [10] Эта отмеченная каталитическая триада обычно отвечает за расщепление основных аминокислотных остатков ( остатков лизина или аргинина ) — что согласуется с тем, что наблюдается в сайте расщепления S1/S2, обнаруженном в SARS-CoV-2 . [12] Примечательным доменом в области ствола, который был исследован с помощью мутационного анализа, является домен класса А рецептора липопротеина низкой плотности (LDLRA). [12] Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что этот домен, вероятно, участвует в ферментативной активности белка и был исследован вместе с другим мотивом в области стебля: доменом, богатым цистеином, рецептора-мусорщика (SRCR). [12] Этот домен может участвовать в связывании внеклеточных молекул и других близлежащих клеток. [13] [14] Интересно, что SRCR может играть роль в общей протеолитической активности белка, что может привести к последствиям для общей вирулентности SARS-CoV-2. [15] [12] [16]

Клиническое значение

При раке простаты

Функция белка TMPRSS2 в канцерогенезе простаты основана на сверхэкспрессии факторов транскрипции ETS , таких как ERG и ETV1 , посредством слияния генов . Слитый ген TMPRSS2-ERG является наиболее частым и присутствует в 40–80% случаев рака простаты у людей. Сверхэкспрессия ERG способствует развитию андрогенной независимости при раке предстательной железы за счет нарушения передачи сигналов андрогенных рецепторов . [17]

Коронавирусы

Некоторые коронавирусы, например SARS-CoV-1 , MERS-CoV и SARS-CoV-2 (хотя вариант омикрон менее эффективен [18] ), активируются TMPRSS2 и, таким образом, могут ингибироваться ингибиторами TMPRSS2. [19] [20] SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2 SARS-CoV для проникновения и сериновую протеазу TMPRSS2 для праймирования S-белка. [21]

Расщепление белка-шипа S2 SARS-CoV-2, необходимого для проникновения вируса в клетки, может осуществляться протеазами TMPRSS2 , расположенными на клеточной мембране, или катепсинами (в первую очередь катепсином L ) в эндолизосомах . [22] Гидроксихлорохин ингибирует действие катепсина L в эндолизосомах, но поскольку расщепление катепсина L незначительно по сравнению с расщеплением TMPRSS2, гидроксихлорохин мало что делает для ингибирования инфекции SARS-CoV-2. [22]

Фермент Adam17 обладает такой же активностью расщепления ACE2 , что и TMPRSS2, но, образуя растворимый ACE2, Adam17 может фактически оказывать защитное действие, блокируя циркулирующие частицы вируса SARS-CoV-2. [23] Поскольку растворимый ACE2 не высвобождается, расщепление TMPRSS2 более вредно. [23]

Ингибитор TMPRSS2, такой как камостат , одобренный для клинического использования, блокирует проникновение и может представлять собой вариант лечения. [20] [22] Еще одним экспериментальным кандидатом в качестве ингибитора TMPRSS2 для потенциального использования против гриппа и коронавирусных инфекций в целом, в том числе до появления COVID-19 , является безрецептурный (в большинстве стран) муколитический кашель. лекарство бромгексин [24] , которое также исследуется как возможное средство лечения самого COVID-19. [25] Тот факт, что TMPRSS2 не имеет известной незаменимой функции, делает его многообещающей мишенью для предотвращения передачи вируса SARS-CoV-2. [9]

Тот факт, что тяжелое заболевание и смерть от Sars-Cov-2 чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, и что TMPRSS2 экспрессируется в несколько раз выше в эпителии простаты , чем в любой ткани, предполагает роль TMPRSS2 в гендерных различиях. [26] [27] Пациенты с раком простаты , получающие андрогенную депривацию, имеют меньший риск заражения SARS-CoV-2, чем те, кто не получает эту терапию. [26] [27]

Ингибиторы

Камостат является ингибитором активности сериновой протеазы TMPRSS2. Его применяют для лечения панкреатита и рефлюкс-эзофагита . [28] Было обнаружено, что он неэффективен против COVID-19. [29] Новый ингибитор TMPRSS2 ( N-0385 ) оказался эффективным против инфекции SARS-CoV-2 на клеточных и животных моделях. [30]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000184012 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000385 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Паолони-Джакобино А., Чен Х., Пейч MC, Россье С., Антонаракис С.Е. (сентябрь 1997 г.). «Клонирование гена TMPRSS2, который кодирует новую сериновую протеазу с трансмембранными доменами, LDLRA и SRCR и картируется на 21q22.3». Геномика . 44 (3): 309–320. дои : 10.1006/geno.1997.4845. ПМИД  9325052.
  6. ^ ab «Ген Энтрез: трансмембранная протеаза TMPRSS2, серин 2» .
  7. ^ ab «Белок UniProt: трансмембранная протеаза TMPS2_HUMAN» .
  8. ^ abc Thunders M, Делахант B (декабрь 2020 г.). «Ген месяца: TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2)». Журнал клинической патологии . 73 (12): 773–776. doi : 10.1136/jclinpath-2020-206987. ПМК 7470178 . ПМИД  32873700. 
  9. ^ аб Саркер Дж., Дас П., Саркер С., Рой АК, Момен АЗ (2021). «Обзор экспрессии, патологической роли и ингибирования TMPRSS2, сериновой протеазы, ответственной за активацию шипового белка SARS-CoV-2». Научка . 2021 : 2706789. дои : 10.1155/2021/2706789 . ПМЦ 8313365 . ПМИД  34336361. 
  10. ^ abc Фрейзер Б.Дж., Белдар С., Сеитова А., Хатчинсон А., Маннар Д., Ли Ю. и др. (сентябрь 2022 г.). «Структура и активность человеческой протеазы TMPRSS2, участвующей в активации SARS-CoV-2». Химическая биология природы . 18 (9): 963–971. дои : 10.1038/s41589-022-01059-7 . ПМИД  35676539.
  11. ^ «Дополнительная информация 4: Химера UCSF» . дои : 10.7717/peerj.4593/supp-4 . {{cite web}}: Отсутствует или пусто |url=( помощь )
  12. ^ abcdef Веттштейн Л., Кирхгоф Ф., Мюнх Дж. (январь 2022 г.). «Трансмембранная протеаза TMPRSS2 как терапевтическая мишень для лечения COVID-19». Международный журнал молекулярных наук . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . ПМЦ 8836196 . ПМИД  35163273. 
  13. ^ Паолони-Джакобино А., Чен Х., Пейч MC, Россье С., Антонаракис С.Е. (сентябрь 1997 г.). «Клонирование гена TMPRSS2, который кодирует новую сериновую протеазу с трансмембранными доменами, LDLRA и SRCR и картируется на 21q22.3». Геномика . 44 (3): 309–320. дои : 10.1006/geno.1997.4845. ПМИД  9325052.
  14. ^ Веттштейн Л., Кирхгоф Ф., Мюнх Дж. (январь 2022 г.). «Трансмембранная протеаза TMPRSS2 как терапевтическая мишень для лечения COVID-19». Международный журнал молекулярных наук . 23 (3): 1351. doi : 10.3390/ijms23031351 . ПМЦ 8836196 . ПМИД  35163273. 
  15. ^ Гуиппони М., Антонаракис С.Е., Скотт Х.С. (январь 2008 г.). «TMPRSS3, трансмембранная сериновая протеаза II типа, мутировавшая при несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоте». Границы бионауки . 13 (13): 1557–1567. дои : 10.2741/2780 . ПМИД  17981648.
  16. ^ Афар Д.Э., Виванко I, Хьюберт Р.С., Куо Дж., Чен Э., Саффран Д.К. и др. (февраль 2001 г.). «Каталитическое расщепление андроген-регулируемой протеазы TMPRSS2 приводит к ее секреции эпителием простаты и рака простаты». Исследования рака . 61 (4): 1686–1692. ПМИД  11245484.
  17. ^ Ю Дж, Ю Дж, Мани Р.С., Цао К., Бреннер С.Дж., Цао X и др. (май 2010 г.). «Интегрированная сеть слияний генов андрогенных рецепторов, поликомб и TMPRSS2-ERG при прогрессировании рака простаты». Раковая клетка . 17 (5): 443–454. doi :10.1016/j.ccr.2010.03.018. ПМЦ 2874722 . ПМИД  20478527. 
  18. ^ Мэн Б., Абдуллахи А., Феррейра И.А., Гунавардан Н., Сайто А., Кимура И. и др. (март 2022 г.). «Измененное использование TMPRSS2 Омикроном SARS-CoV-2 влияет на инфекционность и фузогенность». Природа . 603 (7902): 706–714. Бибкод : 2022Natur.603..706M. дои : 10.1038/s41586-022-04474-x. ПМЦ 8942856 . ПМИД  35104837. 
  19. ^ Huggins DJ (ноябрь 2020 г.). «Структурный анализ экспериментальных препаратов, связывающихся с мишенью SARS-CoV-2 TMPRSS2». Журнал молекулярной графики и моделирования . 100 : 107710. doi : 10.1016/j.jmgm.2020.107710. ПМЦ 7417922 . ПМИД  32829149. 
  20. ^ ab Хоффманн М, Кляйне-Вебер Х, Шредер С, Крюгер Н, Херрлер Т, Эриксен С и др. (апрель 2020 г.). «Проникновение в клетку SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически проверенным ингибитором протеазы». Клетка . 181 (2): 271–280.e8. doi : 10.1016/j.cell.2020.02.052 . ПМЦ 7102627 . ПМИД  32142651. 
    • Краткое содержание поместить в рубрику: «Профилактика распространения коронавируса SARS-2 среди людей». Немецкий центр приматов (пресс-релиз). 5 марта 2020 г.
  21. ^ Рахман Н., Башарат З., Юсуф М., Кастальдо Г., Растрелли Л., Хан Х. (май 2020 г.). «Виртуальный скрининг натуральных продуктов на трансмембранную сериновую протеазу типа II (TMPRSS2), праймер-агент коронавируса 2 (SARS-CoV-2)». Молекулы . 25 (10): 2271. doi : 10,3390/molecules25102271 . ПМЦ 7287752 . ПМИД  32408547. 
  22. ^ abc Джексон CB, Фарзан М, Чен Б, Чхве Х (январь 2022 г.). «Механизмы проникновения SARS-CoV-2 в клетки». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 23 (1): 3–20. дои : 10.1038/s41580-021-00418-x. ПМЦ 8491763 . ПМИД  34611326. 
  23. ^ аб Зипето Д., Палмейра Дж.Д., Арганьярас Г.А., Арганьярас Э.Р. (2020). «Взаимодействие ACE2/ADAM17/TMPRSS2 может быть основным фактором риска для COVID-19». Границы в иммунологии . 11 : 576745. дои : 10.3389/fimmu.2020.576745 . ПМЦ 7575774 . ПМИД  33117379. 
  24. ^ Шен Л.В., Мао Х.Д., Ву Ю.Л., Танака Ю., Чжан В. (ноябрь 2017 г.). «TMPRSS2: потенциальная мишень для лечения вируса гриппа и коронавирусных инфекций». Биохимия . 142 : 1–10. дои : 10.1016/j.biochi.2017.07.016. ПМК 7116903 . ПМИД  28778717. 
  25. ^ Депфенхарт М., де Вильерс Д., Лемперле Г., Мейер М., Ди Сомма С. (август 2020 г.). «Потенциальные новые стратегии лечения COVID-19: есть ли роль бромгексина в качестве дополнительной терапии?». Внутренняя и неотложная медицина . 15 (5): 801–812. дои : 10.1007/s11739-020-02383-3. ПМЦ 7249615 . ПМИД  32458206. 
  26. ^ аб Моллика В., Риццо А., Массари Ф. (сентябрь 2020 г.). «Основная роль TMPRSS2 в коронавирусном заболевании 2019 года и раке простаты». Будущая онкология . 16 (27): 2029–2033. дои : 10.2217/фон-2020-0571. ПМЦ 7359420 . ПМИД  32658591. 
  27. ^ аб Эпштейн Р.Дж. (2021). «Секретные особенности TMPRSS2: фактор фертильности, торговец вирусами, модератор воспаления, защитник простаты и супрессор опухоли». Биология опухолей . 43 (1): 159–176. дои : 10.3233/TUB-211502 . PMID  34420994. S2CID  237268413.
  28. ^ Брейнинг П., Фролунд А.Л., Хойен Дж.Ф., Ганст Дж.Д., Стерке Н.Б., Саеддер Э., Кейс-Томас М., Литтл П., Нильсен Л.П., Сёгаард О.С., Кьолби М. (февраль 2021 г.). «Камостата мезилат против SARS-CoV-2 и COVID-19 – Обоснование, дозировка и безопасность». Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 128 (2): 204–212. дои : 10.1111/bcpt.13533 . ПМИД  33176395.
  29. ^ «ACTG объявляет, что Camostat не перейдет к третьей фазе исследования амбулаторного лечения COVID-19» . ЭврекАлерт! . Проверено 1 июля 2021 г.
  30. ^ Шапира Т., Монреаль И.А., Дион С.П., Бухгольц Д.В., Имбиаха Б., Олмстед А.Д. и др. (март 2022 г.). «Ингибитор TMPRSS2 действует как профилактическое и терапевтическое средство против SARS-CoV-2». Природа . 605 (7909): 340–348. Бибкод : 2022Natur.605..340S. doi : 10.1038/s41586-022-04661-w. ПМЦ 9095466 . ПМИД  35344983. 

дальнейшее чтение