stringtranslate.com

Трастузумаб эмтанзин

Трастузумаб эмтанзин , [7] [8] продаваемый под торговой маркой Kadcyla , представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела трастузумаба (Герцептин), ковалентно связанного с цитотоксическим агентом DM1 . [9] [10] [11] [12] Трастузумаб сам по себе останавливает рост раковых клеток, связываясь с рецептором HER2 , тогда как трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации в клетки, катаболизируется в лизосомах, где высвобождаются катаболиты, содержащие DM1, и впоследствии связывается с тубулином , вызывая остановку митоза и гибель клетки. [13] Связывание трастузумаба с HER2 предотвращает гомодимеризацию или гетеродимеризацию (HER2/HER3) рецептора, в конечном итоге ингибируя активацию клеточных сигнальных путей MAPK и PI3K/AKT . Поскольку моноклональное антитело воздействует на HER2, а HER2 сверхэкспрессируется только в раковых клетках, конъюгат доставляет цитотоксический агент DM1 конкретно в опухолевые клетки. [14] Конъюгат сокращенно обозначается как T-DM1 .

В клиническом исследовании EMILIA [15] с участием женщин с прогрессирующим HER2-положительным раком молочной железы , которые уже были устойчивы к одному трастузумабу, было выявлено улучшение медианной общей выживаемости на 5,8 месяцев (30,9 месяцев против 25,1 месяцев) по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина . [14] На основании этого исследования Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило маркетинг 22 февраля 2013 года. [16] [17] [18]

Трастузумаб эмтанзин был разработан компанией Genentech и производится компанией Lonza . [19]

Медицинское применение

В Соединенных Штатах трастузумаб эмтанзин был одобрен специально для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) у пациентов, которые ранее лечились трастузумабом и таксаном ( паклитакселом или доцетакселом ), и которые уже лечились от мРМЖ или у которых развился рецидив опухоли в течение шести месяцев адъювантной терапии . [20] [5]

Одобрение было основано на исследовании EMILIA [15] , клиническом исследовании III фазы , в котором сравнивали трастузумаб эмтанзин с капецитабином (Кселода) и лапатинибом (Тайкерб) у 991 человека с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, которые ранее лечились трастузумабом и химиотерапией таксаном . [15] Это исследование показало улучшение выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином (медиана 9,6 против 6,4 месяцев), а также улучшение общей выживаемости (медиана 30,9 против 25,1 месяцев) и безопасности. [14]

Побочные эффекты

В ходе клинических испытаний наиболее распространенными побочными эффектами трастузумаба эмтанзина были усталость, тошнота, мышечно-скелетная боль, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов ), головная боль, повышение уровня печеночных ферментов и запор. [5]

Тяжелые нежелательные явления, выявленные в ходе исследования EMILIA, включали гепатотоксичность (повреждение печени), включая редкие случаи печеночной недостаточности , печеночной энцефалопатии и узелковой регенеративной гиперплазии ; повреждение сердца (дисфункция левого желудочка ); интерстициальное заболевание легких , включая острый интерстициальный пневмонит ; тромбоцитопению; и периферическую невропатию . [5] В целом, трастузумаб эмтанзин переносился лучше, чем контрольное лечение, комбинация лапатиниба (Tykerb) и капецитабина (Xeloda), при этом 43% пациентов в группе трастузумаба эмтанзина испытывали серьезные токсические эффекты по сравнению с 59% тех, кто получал лапатиниб/капецитабин; кроме того, меньшему количеству пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов, чем при применении лапатиниба или капецитабина. [5] Анемия , низкий уровень тромбоцитов и периферическая нейропатия были более распространены среди пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, тогда как повреждения сердца и желудочно-кишечные эффекты, такие как рвота, диарея и стоматит , были более распространены при приеме лапатиниба/капецитабина. [5]

В Соединенных Штатах трастузумаб эмтанзин сопровождается предупреждениями в черной рамке о токсичности для печени, поражении сердца (снижение фракции выброса левого желудочка ) и вреде для плода при назначении беременным женщинам. [5] [18]

Химические свойства

Схематическое изображение трастузумаба эмтанзина. Скелет майтанзина показан черным цветом слева. Тиоэфирная группа, образующая мертанзин, показана красным цветом. Линкерная группа, образующая эмтанзин, показана синим цветом справа, связанная с аминогруппой (HN–) остатка лизина в молекуле трастузумаба (–mab).

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), комбинацию моноклонального антитела и низкомолекулярного препарата . Каждая молекула трастузумаба эмтанзина состоит из одной молекулы трастузумаба с несколькими присоединенными молекулами DM1, цитотоксического майтанзиноида . [21] SMCC, или сукцинимидил транс -4-(малеимидилметил)циклогексан-1-карбоксилат, представляет собой гетеробифункциональный сшивающий агент , тип химического реагента , который содержит две реакционноспособные функциональные группы , сукцинимидный эфир и малеимид . Сукцинимидная группа SMCC реагирует со свободной аминогруппой остатка лизина в молекуле трастузумаба [ неудачная проверка ] , а малеимидная часть SMCC связывается со свободной сульфгидрильной группой DM1, образуя ковалентную связь между антителом и DM1. Каждая молекула трастузумаба может быть связана с нулём-восемью молекулами DM1 (в среднем 3,5). [21] [22] DM1 связывается с плюс-концами клеточных микротрубочек и тем самым ингибирует деление клеток в целевых опухолевых клетках. [23]

История

В 2013 году трастузумаб эмтанзин был одобрен в Соединенных Штатах для лечения взрослых с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации. [18] [20]

Называемый во время клинических исследований T-DM1, трастузумаб эмтанзин был рассмотрен в рамках программы приоритетного рассмотрения FDA . [18]

Безопасность и эффективность трастузумаба эмтанзина были оценены в клиническом исследовании 991 пациента, случайным образом распределенных для получения трастузумаба эмтанзина или лапатиниба плюс капецитабина, другого химиотерапевтического препарата. [18] Пациенты получали лечение до тех пор, пока рак не прогрессировал или побочные эффекты не становились непереносимыми. [18] Исследование было разработано для измерения выживаемости без прогрессирования, продолжительности жизни пациентов без прогрессирования рака, и общей выживаемости, продолжительности жизни пациентов до смерти. [18]

Результаты показали, что у пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтанзином, медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,6 месяцев по сравнению с 6,4 месяцами у пациентов, получавших лечение лапатинибом плюс капецитабин. [18] Медиана общей выживаемости составила 30,9 месяцев в группе трастузумаба эмтанзина и 25,1 месяца в группе лапатиниба плюс капецитабина. [18]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило трастузумаб эмтанзин в феврале 2013 года и удовлетворило заявку на препарат Кадсила компании Genentech. [18] FDA удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение трастузумаба эмтанзина и присвоение ему статуса прорывной терапии . [24]

В 2013 году трастузумаб эмтанзин был одобрен в Великобритании [4] и ЕС [6] .

В 2019 году трастузумаб эмтанзин был одобрен в Соединенных Штатах для адъювантной терапии пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы (РМЖ), у которых наблюдается остаточное инвазивное заболевание после неоадъювантного лечения таксаном и трастузумабом. [24]

Одобрение было основано на исследовании KATHERINE (NCT01772472 [25] ), рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 1486 пациентов с HER2-положительным EBC. [24] Образцы опухоли молочной железы должны были продемонстрировать сверхэкспрессию HER2, определяемую как 3+ IHC или коэффициент амплификации ISH ≥ 2,0, определяемый в центральной лаборатории с использованием анализов PATHWAY anti-HER2-/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody или INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail компании Ventana. [24] Пациенты должны были пройти неоадъювантную терапию на основе таксана и трастузумаба с остаточной инвазивной опухолью в молочной железе и/или подмышечных лимфатических узлах. [24] Пациенты получали лучевую терапию и/или гормональную терапию одновременно с исследуемым лечением в соответствии с местными рекомендациями. [24] Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения трастузумаба эмтанзина 3,6 мг/кг внутривенно или трастузумаба 6 мг/кг внутривенно в первый день 21-дневного цикла в течение 14 циклов. [24]

Первичной конечной точкой исследования была инвазивная выживаемость без заболевания (IDFS), определяемая как время от даты рандомизации до первого возникновения ипсилатерального инвазивного рецидива опухоли молочной железы, ипсилатерального локального или регионального инвазивного рецидива рака молочной железы, отдаленного рецидива, контралатерального инвазивного рака молочной железы или смерти от любой причины. [24] После медианного наблюдения в 40 месяцев исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение IDFS у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин, по сравнению с теми, кто получал трастузумаб (HR 0,50; 95% ДИ: 0,39, 0,64; p < 0,0001). [24] Данные об общей выживаемости не были готовы на момент анализа IDFS. [24]

Общество и культура

Экономика

В Великобритании трастузумаб эмтанзин не был рекомендован к использованию Национальной службой здравоохранения консультативным органом NICE , как сообщается, из-за того, что не удалось достичь приемлемого ценового соглашения с Roche . [26] Первоначально он стоил 5900 фунтов стерлингов в месяц. [27] и NICE оценил его стоимость в 166 000 фунтов стерлингов за QALY [28] (значительно больше обычного максимума). Он финансировался английским фондом лекарств от рака NHS , но в январе 2015 года было предложено исключить его из одобренного списка. [29] После того, как Roche согласовала секретную скидку, Фонд лекарств от рака продолжит его финансирование. [27]

В июне 2017 года Конфедерация NHS и генеральный директор NHS Саймон Стивенс объявили, что NHS будет предлагать трастузумаб эмтанзин ограниченному числу женщин после заключения соглашения с Roche о цене. [30]

Имена

В 2013 году трастузумаб эмтанзин был одобрен в Соединенных Штатах под общим названием «ado-trastuzumab emtansine», [18] [20] вместо оригинального названия, принятого в Соединенных Штатах (USAN), выпущенного в 2009 году, «trastuzumab emtansine». [20] Трастузумаб является антителом против HER2; эмтанзин относится к линкерному препарату (SMCC-DM1). Префикс «ado-» был добавлен по просьбе FDA, чтобы помочь предотвратить ошибки при выдаче . [31] [20] [32] Во время доклинической разработки и клинических испытаний препарат также был известен как трастузумаб-DM1 или трастузумаб-MCC-DM1 (по кодовому названию эмтанзина ), оба сокращенно T-DM1, и под кодовым названием PRO132365. [11]

Исследовать

Клинические испытания

С 2013 года было проведено еще несколько клинических испытаний:

Ссылки

  1. ^ Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Kadcyla® (трастузумаб эмтанзин)". www.guildlink.com.au . Получено 27 июля 2024 г. .
  4. ^ ab "Кадсила 100 мг порошок для концентрата для раствора для инфузий - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". электронный сборник лекарственных средств (emc) . 19 ноября 2019 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2019 г. Получено 3 декабря 2019 г.
  5. ^ abcdefg "Кадсила-адо-трастузумаб эмтанзин инъекция, порошок, лиофилизированный, для раствора". DailyMed . 16 мая 2019 г. Получено 4 декабря 2019 г.
  6. ^ ab "Kadcyla EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г.
  7. ^ Никулеску-Дуваз I (июнь 2010 г.). «Трастузумаб эмтанзин, конъюгат антитела и препарата для лечения метастатического рака груди HER2+». Curr. Opin. Mol. Ther . 12 (3): 350–60. PMID  20521224.
  8. ^ Совет USAN (2009). «Заявление о непатентованном наименовании, принятом Советом США: трастузумаб эмтанзин» (PDF) . Американская медицинская ассоциация . Архивировано из оригинала (PDF) 28 сентября 2012 г. . Получено 22 февраля 2013 г. .
  9. ^ LoRusso PM, Weiss D, Guardino E, Girish S, Sliwkowski MX (октябрь 2011 г.). «Трастузумаб эмтанзин: уникальный конъюгат антитела и препарата в разработке для рака, положительного по рецептору эпидермального фактора роста 2 человека». Clin. Cancer Res . 17 (20): 6437–47. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0762 . PMID  22003071.
  10. ^ Пун, Кирстен Ахиллес (6 мая 2010 г.). Оценка безопасности конъюгатов антител с лекарственными средствами (PDF) . Разработка лекарств: от малых молекул до биологических препаратов . Весеннее собрание NorCal Society of Toxicology 2010 г. Архивировано из оригинала (PDF) 13 апреля 2014 г. . Получено 23 февраля 2013 г. .
  11. ^ ab "Трастузумаб эмтанзин". Национальный институт рака (NCI) . Получено 23 февраля 2013 г.
  12. ^ "FDA отклоняет ускоренное одобрение препарата трастузумаб-DM1 (T-DM1) BLA компании Genentech для лечения метастатического рака молочной железы" (пресс-релиз). Genentech. 27 августа 2010 г. Получено 23 февраля 2013 г.
  13. ^ Teicher BA, Doroshow JH (ноябрь 2012 г.). «Перспективы конъюгатов антитело-лекарство». N. Engl. J. Med . 367 (19): 1847–8. doi :10.1056/NEJMe1211736. PMID  23134386.
  14. ^ abc Verma S, Miles D, Gianni L, et al. (ноябрь 2012 г.). «Трастузумаб эмтанзин при HER2-положительном распространенном раке груди». N. Engl. J. Med . 367 (19): 1783–91. doi :10.1056/NEJMoa1209124. PMC 5125250. PMID  23020162 . 
  15. ^ abc Номер клинического исследования NCT00829166 для «Исследования трастузумаба эмтанзина по сравнению с капецитабином + лапатинибом у участников с HER2-положительным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (EMILIA)» на ClinicalTrials.gov
  16. ^ "Новые данные исследования III фазы EMILIA показали, что трастузумаб эмтанзин (T-DM1) компании Roche значительно улучшает выживаемость людей с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы" (пресс-релиз). Hoffmann-La Roche . 27 августа 2012 г. Архивировано из оригинала 4 ноября 2021 г. Получено 23 февраля 2013 г.
  17. ^ Pollack A (22 февраля 2013 г.). «FDA одобряет новый препарат для лечения рака молочной железы на поздних стадиях». The New York Times . Получено 22 февраля 2013 г.
  18. ^ abcdefghijk "FDA одобряет новое лечение рака груди на поздней стадии" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 22 февраля 2013 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Получено 22 февраля 2013 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ Franklin J (24 июля 2014 г.). «Lonza profit boosted by drug manufacturing outsourcing». Reuters . Получено 28 июля 2014 г.
  20. ^ abcde "Пакет одобрения препарата: адо-трастузумаб эмтанзин". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 22 февраля 2013 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2019 г. Получено 3 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  21. ^ ab Girish S, Gupta M, Wang B, et al. (май 2012 г.). «Клиническая фармакология трастузумаба эмтанзина (T-DM1): конъюгат антитела с лекарственным средством в разработке для лечения HER2-положительного рака». Cancer Chemother. Pharmacol . 69 (5): 1229–40. doi :10.1007/s00280-011-1817-3. PMC 3337408. PMID  22271209 . 
  22. ^ Льюис Филлипс ГД, Ли Г, Даггер ДЛ и др. (ноябрь 2008 г.). «Воздействие на HER2-положительный рак груди с помощью трастузумаба-DM1, конъюгата антитела и цитотоксического препарата». Cancer Res . 68 (22): 9280–90. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776 . PMID  19010901.
  23. ^ Lopus M (август 2011 г.). «Конъюгаты антитела-DM1 как средства лечения рака». Cancer Letters . 307 (2): 113–118. doi :10.1016/j.canlet.2011.03.017. PMC 3105156. PMID  21481526 . 
  24. ^ abcdefghij "FDA одобряет адо-трастузумаб эмтанзин для раннего рака груди". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 6 мая 2019 г. Архивировано из оригинала 28 сентября 2019 г. Получено 3 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  25. ^ Номер клинического исследования NCT01772472 для «Исследования трастузумаба эмтанзина по сравнению с трастузумабом в качестве адъювантной терапии у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, у которых после предоперационной терапии (KATHERINE) осталась опухоль в молочной железе или подмышечных лимфатических узлах» на ClinicalTrials.gov
  26. ^ Triggle N (8 августа 2014 г.). «NHS говорит нет новому лекарству от рака груди Kadcyla». BBC News Online . Получено 8 августа 2014 г.
  27. ^ ab Препарат от рака груди Кадсила останется в NHS после того, как производитель снизит цену. Ноябрь 2015 г.
  28. ^ "На Roche растет давление с целью снижения цен на лекарства от рака груди. Август 2014". Архивировано из оригинала 9 июня 2021 г. Получено 13 ноября 2015 г.
  29. ^ "Флагманский фонд Дэвида Кэмерона по борьбе с раковыми препаратами „является пустой тратой денег NHS“". Guardian. 10 января 2015 г. Получено 11 января 2015 г.
  30. ^ "NHS U-turn видит одобрение препарата для лечения рака груди Kadcyla". NursingNotes . 16 июня 2017 г. Архивировано из оригинала 3 июня 2019 г. Получено 16 июня 2017 г.
  31. ^ "Сообщение о безопасности лекарственных средств: FDA предупреждает о потенциальных ошибках в приеме лекарств, возникающих из-за путаницы с непатентованным названием препарата для лечения рака груди Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 января 2016 г. Архивировано из оригинала 4 декабря 2019 г. Получено 3 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  32. ^ Ким TE, Паздур Р. (2013). Summary Review for Regulatory Action (PDF) (Технический отчет). Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США. стр. 8. Получено 22 февраля 2013 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  33. ^ Номер клинического исследования NCT01120184 для «Исследования трастузумаба эмтанзина (T-DM1) плюс пертузумаб/плацебо пертузумаба по сравнению с трастузумабом (герцептином) плюс таксаном у пациентов с метастатическим раком молочной железы (MARIANNE)» на ClinicalTrials.gov . Получено 23 февраля 2013 г.
  34. ^ Roche предоставляет обновленную информацию об исследовании III фазы MARIANNE у людей с ранее нелеченным распространенным HER2-положительным раком молочной железы (PDF) , 2014 г., архивировано из оригинала (PDF) 24 сентября 2015 г. , извлечено 16 января 2015 г.
  35. ^ Номер клинического исследования NCT01641939 для «Исследования трастузумаба эмтанзина против таксана у пациентов с прогрессирующим раком желудка» на ClinicalTrials.gov . Получено 23 февраля 2013 г.
  36. ^ "Roche's Kadcyla провалила испытание фазы II/III при раке желудка". Новости генной инженерии и биотехнологии . 22 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2015 г. Получено 26 мая 2017 г.
  37. ^ Номер клинического исследования NCT01419197 для «Исследования трастузумаба эмтанзина в сравнении с лечением по выбору врача у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, которые получили по крайней мере два предыдущих режима HER2-направленной терапии (TH3RESA)» на ClinicalTrials.gov . Получено 23 февраля 2013 г.
  38. ^ TDM-1 — тяжелый участник интенсивно леченного рака молочной железы. Октябрь 2013 г.

Внешние ссылки