Адъювантная терапия , также известная как адъювантная терапия , адъювантное лечение или аугментационная терапия , — это терапия , которая назначается в дополнение к первичной или начальной терапии для максимизации ее эффективности. Операции и сложные схемы лечения, используемые в терапии рака, привели к тому, что этот термин стал использоваться в основном для описания адъювантного лечения рака. Примером такой адъювантной терапии является дополнительное лечение [1], обычно назначаемое после операции, когда все обнаруживаемые заболевания были удалены, но где сохраняется статистический риск рецидива из-за наличия необнаруженного заболевания. Если после операции остается известное заболевание, то дальнейшее лечение технически не является адъювантным.
Адъювант , используемый сам по себе, относится к агенту, который улучшает действие вакцины. Лекарства, используемые для помощи основным лекарствам, известны как дополнения.
Термин «адъювантная терапия», происходящий от латинского термина adjuvāre , что означает «помогать», был впервые придуман Полом Карбоне и его командой в Национальном институте рака в 1963 году. В 1968 году Национальный проект по хирургической адъювантной терапии груди и кишечника (NSABP) опубликовал результаты своего исследования B-01 для первого рандомизированного исследования, оценивающего эффект адъювантного алкилирующего агента при раке груди. Результаты показали, что адъювантная терапия, проводимая после первоначальной радикальной мастэктомии, «значительно снизила частоту рецидивов у женщин в пременопаузе с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами». [2]
Зарождающаяся теория использования дополнительных методов лечения в дополнение к первичной хирургии была реализована на практике Джанни Бонадонной и его коллегами из Института опухолей в Италии в 1973 году, где они провели рандомизированное исследование, продемонстрировавшее более благоприятные результаты выживаемости при использовании циклофосфамида, метотрексата, фторурацила (ЦМФ) после первичной мастэктомии. [2]
В 1976 году, вскоре после эпохального испытания Бонадонны, Бернард Фишер из Питтсбургского университета инициировал аналогичное рандомизированное испытание, в котором сравнивалась выживаемость пациентов с раком груди, лечившихся облучением после первоначальной мастэктомии, с теми, кто только перенес операцию. Его результаты, опубликованные в 1985 году, показали увеличение безрецидивной выживаемости для первой группы. [3] [2]
Несмотря на первоначальное сопротивление со стороны хирургов, занимающихся раком груди, которые считали, что их радикальная мастэктомия достаточна для удаления всех следов рака, успех испытаний Бонадонны и Фишера вывел адъювантную терапию в основное русло онкологии. [2] С тех пор область адъювантной терапии значительно расширилась и теперь включает широкий спектр адъювантных методов лечения, включая химиотерапию , иммунотерапию , гормональную терапию и лучевую терапию .
Неоадъювантная терапия , в отличие от адъювантной терапии, проводится перед основным лечением. Например, системная терапия рака молочной железы, которая проводится перед удалением молочной железы, считается неоадъювантной химиотерапией. Наиболее распространенной причиной неоадъювантной терапии рака является уменьшение размера опухоли, чтобы облегчить более эффективную операцию. [ необходима цитата ]
В контексте рака молочной железы неоадъювантная химиотерапия, проводимая перед операцией, может улучшить выживаемость пациентов. Если в ткани, извлеченной из опухоли после неоадъювантной терапии, не обнаружено активных раковых клеток, врачи классифицируют случай как «патологический полный ответ» или «pCR». Хотя было показано, что ответ на терапию является сильным предиктором результата, медицинское сообщество до сих пор не достигло консенсуса относительно определения pCR для различных подтипов рака молочной железы. Остается неясным, можно ли использовать pCR в качестве суррогатной конечной точки в случаях рака молочной железы. [4] [5]
Например, радиотерапия или системная терапия обычно назначаются в качестве адъювантного лечения после операции по поводу рака груди . Системная терапия состоит из химиотерапии , иммунотерапии или модификаторов биологического ответа или гормональной терапии . [6] Онкологи используют статистические данные для оценки риска рецидива заболевания перед принятием решения о конкретной адъювантной терапии. Целью адъювантного лечения является улучшение симптомов, характерных для заболевания, и общей выживаемости. Поскольку лечение по сути направлено на риск, а не на доказуемое заболевание, принято считать, что часть пациентов, получающих адъювантную терапию, уже были вылечены первичной операцией. [7]
Адъювантная системная терапия и радиотерапия часто назначаются после хирургического вмешательства при многих типах рака, включая рак толстой кишки , рак легких , рак поджелудочной железы , рак молочной железы , рак простаты и некоторые гинекологические виды рака. Однако некоторые формы рака не поддаются лечению адъювантной терапией. К таким видам рака относятся почечно-клеточная карцинома и некоторые формы рака мозга . [ требуется ссылка ]
Гипертермическая терапия или тепловая терапия также является разновидностью вспомогательной терапии, которая иногда применяется в сочетании с радиотерапией или химиотерапией для усиления эффекта этих традиционных методов лечения при лечении запущенных форм рака. [8] Нагревание области опухоли повышает ее чувствительность, делая ее более восприимчивой к другим используемым методам лечения. [9] Это экономически эффективно и безопасно, и, как считается, играет многообещающую роль в лечении рака. [9]
Мотив, который можно найти на протяжении всей истории терапии рака, — это тенденция к чрезмерному лечению. С момента своего появления использование адъювантной терапии подвергалось тщательному изучению на предмет ее неблагоприятного воздействия на качество жизни онкологических больных. Например, поскольку побочные эффекты адъювантной химиотерапии могут варьироваться от тошноты до потери фертильности, врачи регулярно проявляют осторожность при назначении химиотерапии. [10]
В контексте меланомы некоторые методы лечения, такие как ипилимумаб , приводят к серьезным нежелательным явлениям или нежелательным явлениям , связанным с иммунитетом , у 10–15 % пациентов, которые аналогичны последствиям самой метастатической меланомы. [11] [12] Аналогичным образом, несколько распространенных вспомогательных методов лечения известны своей способностью вызывать сердечно-сосудистые заболевания. [13] В таких случаях врачи должны взвесить стоимость рецидива с более непосредственными последствиями и учитывать такие факторы, как возраст и относительное состояние сердечно-сосудистой системы пациента, прежде чем назначать определенные виды вспомогательной терапии. [ необходима ссылка ]
Одним из наиболее заметных побочных эффектов адъювантной терапии является потеря фертильности. Для мужчин до полового созревания криоконсервация ткани яичек является вариантом сохранения будущей фертильности. Для мужчин после полового созревания этот побочный эффект можно смягчить с помощью криоконсервации спермы. Для женщин до менопаузы варианты сохранения фертильности часто гораздо более сложны. [14] Например, пациенты с раком груди фертильного возраста часто должны взвешивать риски и преимущества, связанные с началом режима адъювантной терапии после первичного лечения. В некоторых ситуациях с низким риском и низкой выгодой полный отказ от адъювантного лечения может быть разумным решением, но в случаях, когда риск метастазирования высок, пациенты могут быть вынуждены принять трудное решение. Хотя существуют варианты сохранения фертильности (например, сохранение эмбрионов, криоконсервация ооцитов, подавление функции яичников и т. д.), они чаще всего требуют много времени и средств. [15]
В результате осложнений, которые могут возникнуть из-за свободного использования адъювантной терапии, философия, окружающая использование адъювантной терапии в клинических условиях, сместилась в сторону цели причинения как можно меньшего вреда пациентам. Стандарты интенсивности дозы адъювантной терапии и продолжительности лечения регулярно обновляются для оптимизации эффективности режима и минимизации токсических побочных эффектов, которые приходится терпеть пациентам.
Сопутствующая или параллельная системная терапия рака относится к назначению медицинских процедур одновременно с другими методами лечения, такими как облучение. Адъювантная гормональная терапия назначается после удаления простаты при раке простаты, но есть опасения, что побочные эффекты , в частности сердечно-сосудистые, могут перевесить риск рецидива. При раке молочной железы адъювантная терапия может состоять из химиотерапии ( доксорубицин , трастузумаб , паклитаксел , доцетаксел , циклофосфамид , фторурацил и метотрексат ) и радиотерапии, особенно после лампэктомии , и гормональной терапии (тамоксифен, летрозол). Адъювантная терапия при раке молочной железы используется на первой и второй стадии рака молочной железы после лампэктомии, а также на третьей стадии рака молочной железы из-за поражения лимфатических узлов . [ необходима цитата ]
При мультиформной глиобластоме адъювантная химиолучевая терапия имеет решающее значение в случае полностью удаленной опухоли, так как при отсутствии другой терапии рецидив возникает через 1–3 месяца [ необходима ссылка ] .
На ранней стадии одноклеточного рака легкого назначается адъювантная химиотерапия гемцитабином , цисплатином , паклитакселом , доцетакселом и другими химиотерапевтическими средствами, а также адъювантная лучевая терапия либо в легком , чтобы предотвратить местный рецидив, либо в головном мозге , чтобы предотвратить метастазы .
При раке яичек после орхидэктомии может использоваться адъювантная лучевая терапия или химиотерапия . Ранее в основном использовалась лучевая терапия, так как полный курс цитотоксической химиотерапии вызывал гораздо больше побочных эффектов, чем курс внешней лучевой терапии (EBRT). [ требуется ссылка ] Однако было обнаружено, что однократная доза карбоплатина так же эффективна, как и EBRT при раке яичек II стадии, с лишь легкими побочными эффектами (транзиторное миелосупрессивное действие против тяжелой и продолжительной миелосупрессивной нейтропенической болезни при обычной химиотерапии, и гораздо меньше рвоты , диареи , мукозита и отсутствия алопеции в 90% случаев. [ требуется ссылка ]
Адъювантная терапия особенно эффективна при некоторых типах рака, включая колоректальную карциному , рак легких и медуллобластому . При полностью резецированной медуллобластоме 5-летняя выживаемость составляет 85%, если проводится адъювантная химиотерапия и/или краниоспинальное облучение, и всего 10%, если не применяется адъювантная химиотерапия или краниоспинальное облучение. Профилактическое краниальное облучение при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) технически является адъювантным, и большинство экспертов сходятся во мнении, что краниальное облучение снижает риск рецидива центральной нервной системы (ЦНС) при ОЛЛ и, возможно, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), но оно может вызывать серьезные побочные эффекты, а адъювантное интратекальное введение метотрексата и гидрокортизона может быть столь же эффективным, как и краниальное облучение, без серьезных поздних эффектов , таких как нарушение развития , деменция и повышенный риск вторичной злокачественности.
Плотнодозная химиотерапия (DDC) недавно появилась как эффективный метод адъювантной химиотерапии. DDC использует кривую Гомпертца для объяснения роста опухолевых клеток после первоначальной операции, удаляющей большую часть опухолевой массы. Раковые клетки, которые остаются после операции, обычно быстро делятся, что делает их наиболее уязвимыми для химиотерапии. Стандартные схемы химиотерапии обычно вводятся каждые 3 недели, чтобы дать нормальным клеткам время на восстановление. Эта практика привела ученых к гипотезе о том, что рецидив рака после операции и химиотерапии может быть вызван тем, что быстро делящиеся клетки опережают скорость введения химиотерапии. DDC пытается обойти эту проблему, назначая химиотерапию каждые 2 недели. Чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии, которые могут усугубляться при более частом назначении химиотерапевтических процедур, факторы роста обычно назначаются в сочетании с DDC для восстановления количества лейкоцитов. [16] Недавний метаанализ клинических испытаний DDC, проведенный в 2018 году среди пациентов с раком груди на ранней стадии, показал многообещающие результаты у женщин в пременопаузе, но DDC еще не стал стандартом лечения в клиниках. [17]
Роль адъювантной терапии при злокачественной меланоме является и является предметом горячих споров онкологов. В 1995 году многоцентровое исследование сообщило об улучшении долгосрочной и безрецидивной выживаемости у пациентов с меланомой с использованием интерферона альфа 2b в качестве адъювантной терапии. Таким образом, позднее в том же году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило интерферон альфа 2b для пациентов с меланомой, которые в настоящее время свободны от заболевания, для снижения риска рецидива. Однако с тех пор некоторые врачи [ кто? ] утверждали, что лечение интерфероном не продлевает выживаемость и не снижает частоту рецидивов, а только вызывает вредные побочные эффекты. Эти утверждения не были подтверждены научными исследованиями.
Адъювантная химиотерапия использовалась при злокачественной меланоме, но нет убедительных доказательств в пользу использования химиотерапии в адъювантной терапии. Однако меланома не является злокачественной опухолью, устойчивой к химиотерапии. Дакарбазин , темозоломид и цисплатин имеют воспроизводимый показатель ответа 10–20% при метастатической меланоме. [ требуется ссылка ] ; однако эти ответы часто бывают кратковременными и почти никогда не бывают полными. Многочисленные исследования показали, что адъювантная радиотерапия улучшает показатели местного рецидива у пациентов с меланомой из группы высокого риска. Исследования включают по крайней мере два исследования онкологического центра MD Anderson. Однако ни одно из исследований не показало, что адъювантная радиотерапия имела статистически значимое преимущество в выживании.
В настоящее время проводится ряд исследований с целью определить, могут ли иммуномодулирующие средства, доказавшие свою эффективность при метастатическом поражении, быть полезными в качестве адъювантной терапии для пациентов с резецированной опухолью на 3-й или 4-й стадии.
Адъювантная химиотерапия эффективна в предотвращении роста микрометастатического заболевания колоректального рака, который был удален хирургическим путем. Исследования показали, что фторурацил является эффективной адъювантной химиотерапией среди пациентов с микросателлитной стабильностью или низкочастотной микросателлитной нестабильностью , но не у пациентов с высокочастотной микросателлитной нестабильностью. [18] [19]
Экзокринный рак поджелудочной железы имеет один из самых низких показателей 5-летней выживаемости среди всех видов рака. [20] Из-за плохих результатов, связанных с одной только хирургией, роль адъювантной терапии была тщательно оценена. Серия исследований установила, что 6 месяцев химиотерапии либо гемцитабином, либо фторурацилом, по сравнению с наблюдением, улучшают общую выживаемость. Проводятся новые испытания, включающие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы запрограммированной смерти 1 (PD-1) и лиганд PD-1 PD-L1. [21]
В 2015 году комплексный метаанализ 47 исследований и 11 107 пациентов показал, что пациенты с НМРЛ получают пользу от адъювантной терапии в виде химиотерапии и/или радиотерапии. Результаты показали, что пациенты, получавшие химиотерапию после первоначальной операции, жили на 4% дольше, чем те, кто не получал химиотерапию. Считалось, что токсичность, вызванная адъювантной химиотерапией, поддается контролю. [22]
Неоадъювантная химиотерапия (НАХ) с последующей радикальной цистэктомией (РЦ) и тазовой лимфодиссекцией является современным стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРПМ). НАХ была оправдана для использования при МИРМП из-за рандомизированного контролируемого исследования, которое показало улучшение медианы общей выживаемости (ОС; 77 месяцев против 46 месяцев, p = 0,06) и снижение стадии патологии (pT0 у 38% против 15%) у тех, кто получил НАХ на основе цисплатина с последующей хирургией по сравнению с одной лишь хирургией. [23] Эти результаты были позднее подтверждены метаанализом 11 клинических исследований, которые показали абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания на 5% и 9% соответственно. [24] Было показано, что неоадъювантная химиотерапия на основе платины улучшает ОС при распространенном раке мочевого пузыря , но существуют некоторые разногласия относительно ее применения. [25] Непредсказуемая реакция пациента остается недостатком терапии NAC. Хотя у некоторых пациентов она может уменьшить опухоли, другие могут вообще не реагировать на лечение. Было показано, что задержка операции более чем на 12 недель с момента постановки диагноза может снизить общую выживаемость. Таким образом, время для NAC становится критическим, так как курс терапии NAC может отсрочить RC и позволить опухоли расти и далее метастазировать. [26]
Микометастазы нельзя исключить при местнораспространенном заболевании, и одной хирургии не всегда достаточно для полного контроля рака. В определенных ситуациях получение точной патологической стадии может сделать адъювантную химиотерапию (АХ) привлекательным вариантом. Специфическое патологическое лечение на стадии и сокращение времени до операции могут предсказать прогноз и абсолютные преимущества общей выживаемости у пациентов с заболеванием не ниже cT3 [24] [27] [28] Систематический обзор, в котором изучалось 7056 пациентов, показал, что известно 9-11% абсолютного преимущества в выживаемости в течение пяти лет, что можно отнести к более раннему назначению АХ; было отмечено преимущество в выживаемости при более раннем назначении, а также преимущество, которое сохранялось по сравнению с контрольной группой, которая не получала АХ. [28] Одним из ограничений АХ является то, что плохое послеоперационное заживление или осложнения могут ограничить раннее назначение, что приводит к потенциальному распространению потенциальных микрометастазов, раннему рецидиву или снижению специфической для рака выживаемости. Улучшенные протоколы восстановления после операции недавно улучшили периоперационный уход и могут сделать более раннее время назначения АХ менее сложным. Недавнее одобрение адъювантной иммунотерапии для пациентов с неблагоприятной патологией может сделать более раннее введение адъюванта более переносимым и может быть предоставлено пациентам, которые получили NAC до их RC. [28]
Уже не менее 30 лет известно, что адъювантная химиотерапия увеличивает безрецидивную выживаемость у пациентов с раком молочной железы [29]. В 2001 году после общенациональной согласительной конференции группа экспертов Национального института здравоохранения США пришла к выводу: «Поскольку адъювантная полихимиотерапия улучшает выживаемость, ее следует рекомендовать большинству женщин с локализованным раком молочной железы независимо от состояния лимфатических узлов, менопаузы или статуса гормональных рецепторов». [2]
Используемые агенты включают:
Однако этические проблемы были подняты относительно масштаба пользы этой терапии, поскольку она подразумевает дальнейшее лечение пациентов без знания возможности рецидива. Доктор Бернард Фишер, один из первых, кто провел клиническое исследование, оценивающее эффективность адъювантной терапии у пациентов с раком груди, описал это как «оценочное суждение», в котором потенциальные преимущества должны оцениваться по сравнению с токсичностью и стоимостью лечения, а также другими потенциальными побочными эффектами. [30]
Часто это связано со страхом побочных эффектов, и более поздние исследования показали, что женщины не принимают адъювантную терапию по назначению или могут прекратить ее раньше, чем следует. [31] Исследование, проведенное в 2023 году, изучающее, в какой степени информационная брошюра может помочь женщинам понять преимущества и уменьшить их опасения, показало, что цитаты других женщин с раком груди способствуют формированию более позитивных убеждений. [31]
Назначение двух или более химиотерапевтических препаратов одновременно может снизить вероятность рецидива рака и повысить общую выживаемость у пациентов с раком груди. Обычно используемые схемы комбинированной химиотерапии включают:
Примерно 15% случаев рака яичников выявляются на ранней стадии, при этом 5-летняя выживаемость составляет 92%. [33] Норвежский метаанализ 22 рандомизированных исследований, включающих рак яичников на ранней стадии, выявил вероятность того, что 8 из 10 женщин, получавших цисплатин после первоначальной операции, подверглись избыточному лечению. [34] Пациенты, диагностированные на ранней стадии и получавшие цисплатин сразу после операции, чувствовали себя хуже, чем пациенты, которых не лечили. Дополнительным хирургическим фокусом для молодых женщин с раком на ранней стадии является сохранение контралатерального яичника для сохранения фертильности.
Большинство случаев рака яичников выявляется на поздних стадиях, когда выживаемость значительно снижается. [33]
На ранних стадиях рака шейки матки исследования показывают, что адъювантная химиотерапия на основе платины после химиолучевой терапии может улучшить выживаемость. Для запущенного рака шейки матки необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить эффективность, токсичность и влияние адъювантной химиотерапии на качество жизни. [35]
Поскольку большинство случаев рака эндометрия на ранней стадии диагностируются на ранней стадии и обычно хорошо поддаются хирургическому лечению, адъювантная терапия назначается только после наблюдения и гистологических факторов, определяющих, что у пациента высокий риск рецидива. Адъювантная тазовая лучевая терапия подверглась тщательному изучению для ее использования у женщин моложе 60 лет, поскольку исследования показали снижение выживаемости и повышение риска вторичных злокачественных новообразований после лечения. [36]
При раке эндометрия на поздней стадии адъювантная терапия обычно представляет собой лучевую терапию, химиотерапию или их комбинацию. Хотя рак на поздней стадии составляет всего около 15% диагнозов, на него приходится 50% смертей от рака эндометрия. Пациенты, проходящие лучевую терапию и/или химиотерапию, иногда испытывают скромные преимущества перед рецидивом. [36] [37]
При семиноме существуют три стандартных варианта: активное наблюдение, адъювантная лучевая терапия или адъювантная химиотерапия.
Для несеминомных опухолей варианты включают: активное наблюдение, адъювантную химиотерапию и диссекцию забрюшинных лимфатических узлов. [38]
Как и в случае со всеми видами рака репродуктивной системы, при принятии решения об использовании адъювантной терапии для лечения рака яичек на ранней стадии необходимо соблюдать определенную осторожность. Хотя 5-летняя выживаемость при раке яичек на стадии I составляет приблизительно 99%, все еще существуют разногласия относительно того, следует ли перелечивать пациентов на стадии I, чтобы предотвратить рецидив, или же следует ждать, пока у пациентов не случится рецидив. [39] Пациенты, проходящие стандартную химиотерапию, могут испытывать «второе злокачественное новообразование, сердечно-сосудистые заболевания, нейротоксичность , нефротоксичность, легочную токсичность, гипогонадизм, снижение фертильности и психосоциальные проблемы». [40] Таким образом, чтобы минимизировать перелечивание и избежать потенциальной долгосрочной токсичности, вызванной адъювантной терапией, большинство пациентов сегодня лечатся под активным наблюдением. [41] [38]
В зависимости от того, какая форма лечения используется, адъювантная терапия может иметь побочные эффекты , как и вся терапия новообразований . Химиотерапия часто вызывает рвоту , тошноту , алопецию , мукозит , миелосупрессию , особенно нейтропению , иногда приводящую к септицемии . Некоторые химиотерапевтические агенты могут вызывать острый миелоидный лейкоз , в частности алкилирующие агенты . Редко этот риск может перевешивать риск рецидива первичной опухоли . В зависимости от используемых агентов побочные эффекты, такие как вызванная химиотерапией периферическая невропатия , лейкоэнцефалопатия , повреждение мочевого пузыря , запор или диарея , кровотечение или когнитивные нарушения после химиотерапии . [ необходима ссылка ] Лучевая терапия вызывает лучевой дерматит и усталость, и, в зависимости от области облучения, может иметь другие побочные эффекты. Например, радиотерапия мозга может вызвать потерю памяти , головную боль , алопецию и лучевой некроз мозга . Если облучению подвергаются живот или позвоночник, могут возникнуть тошнота, рвота, диарея и дисфагия . Если облучению подвергается таз, могут возникнуть простатит, проктит , дизурия , метрит , диарея и боли в животе. Адъювантная гормональная терапия при раке простаты может вызвать сердечно-сосудистые заболевания и другие, возможно, серьезные побочные эффекты .