Триптаны представляют собой семейство препаратов на основе триптамина , используемых в качестве абортивных препаратов при лечении мигрени и кластерных головных болей . Этот класс препаратов был впервые коммерчески представлен в 1990-х годах. Хотя они эффективны при лечении отдельных головных болей, они не обеспечивают профилактического лечения и не считаются лечением . Они не эффективны для лечения головной боли напряжения [1] , за исключением лиц, страдающих мигренью. [2] Триптаны не облегчают другие виды боли .
Препараты этого класса действуют как агонисты серотониновых 5 - HT 1B и 5-HT 1D рецепторов кровеносных сосудов и нервных окончаний головного мозга. Первым клинически доступным триптаном был суматриптан , который поступил в продажу с 1991 года. Триптаны в значительной степени заменили эрготамины , более старый класс лекарств, используемых для облегчения мигрени и кластерных головных болей. [3]
Триптаны используются для лечения тяжелых приступов мигрени или тех, которые не реагируют на НПВП [4] или другие лекарства, отпускаемые без рецепта . [5] Триптаны — это средство средней линии, подходящее для многих больных мигренью с типичными приступами. Они могут не действовать при атипичных или необычно тяжелых приступах мигрени, трансформированной мигрени или мигренозном статусе (непрерывной мигрени).
Триптаны очень эффективны: они уменьшают симптомы или купируют приступ в течение 30–90 минут у 70–80% пациентов. [ нужна цитата ]
Тест, измеряющий чувствительность кожи человека во время мигрени, может показать, будет ли человек реагировать на лечение триптанами. [6] Триптаны наиболее эффективны у людей с отсутствием чувствительности кожи; при чувствительности кожи триптаны лучше всего принять в течение двадцати минут после начала головной боли.
Ризатриптан для перорального применения и золмитриптан для назального применения являются наиболее часто используемыми триптанами при мигрени у детей. [7]
Триптаны следует принять как можно скорее после появления боли. При мигрени с аурой их следует принимать после ауры и при появлении болей. [8] Если их принять слишком рано, они могут не оказать полного эффекта на уменьшение симптомов, а в случае ауры они могут ухудшить ауру. Предполагается, что кровеносные сосуды сужаются во время фазы ауры и расширяются во время фазы боли, поэтому во время ауры не рекомендуется применять суживающие препараты, такие как триптан. [ нужна цитата ]
Триптаны эффективны для лечения кластерной головной боли. Это было продемонстрировано для подкожного введения суматриптана и интраназального введения золмитриптана, первый из которых более эффективен согласно Кокрейновскому обзору 2013 года . В этом обзоре таблетки не рассматривались как подходящие. [9]
Единственное рандомизированное контролируемое исследование показало, что суматриптан может предотвратить высотную болезнь . [10]
Все имеющиеся на рынке триптаны доступны в пероральной форме; некоторые в форме сублингвальных таблеток. [8] Суматриптан и золмитриптан также доступны в виде назальных спреев . [8] [11] Для суматриптана продается ряд других форм применения: суппозитории , подкожные инъекции, [8] ионтофоретический трансдермальный пластырь, в котором используется низкое напряжение, контролируемое заранее запрограммированным микрочипом , для доставки разовой дозы суматриптана. через кожу в течение 30 минут; [12] комбинация лекарственного средства и устройства, содержащая порошок суматриптана, который работает «при дыхании», позволяя пользователю вдувать порошок суматриптана в ноздри; [13] , а также безыгольную систему инъекции, работающую под давлением воздуха. [14]
Все триптаны противопоказаны пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями ( коронарными спазмами , симптоматической ишемической болезнью сердца , после инфаркта или инсульта , неконтролируемой артериальной гипертензией , болезнью Рейно , заболеваниями периферических артерий ). Большинство триптанов также противопоказаны во время беременности и кормления грудью, а также пациентам младше 18 лет; но назальные спреи суматриптан и золмитриптан также одобрены для детей старше 12 лет. [1] Несмотря на мнение экспертов и доказательства обратного, FDA и некоторые другие органы по контролю за лекарственными средствами заявили, что ингибиторы моноаминоксидазы противопоказаны для суматриптана, золмитриптана и ризатриптана. , [16] [17] и в сочетании с алкалоидами спорыньи , такими как эрготамин, для всех веществ. [8]
По крайней мере два триптана (суматриптан и ризатриптан) были внесены Канадской службой крови в список неприемлемых лекарств как потенциальный риск для реципиента; следовательно, доноры должны не принимать лекарства в течение последних 72 часов. [ нужна цитата ]
Триптаны имеют мало побочных эффектов, если их использовать в правильной дозировке и частоте. Наиболее частым побочным эффектом является рецидив мигрени. Систематический обзор показал, что «ризатриптан 10 мг был единственным триптаном, у которого частота рецидивов превышала таковую у плацебо». [18]
Существует теоретический риск коронарного спазма у пациентов с установленным заболеванием сердца, а сердечные события после приема триптанов могут возникать редко. [19]
Сочетание триптанов с другими серотонинергическими препаратами, такими как алкалоиды спорыньи, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) или зверобой, как предполагается, вызывает симптомы серотонинового синдрома (синдром изменения психического статуса, вегетативная нестабильность, нервно-мышечные нарушения и желудочно-кишечные симптомы), [1] [8] тогда как научные исследования указывают на отсутствие потенциального риска развития опасного для жизни серотонинового синдрома у пациентов, одновременно принимающих триптаны и СИОЗС или СИОЗСН, хотя FDA официально заявило об обратном. [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] Сочетание триптанов с алкалоидами спорыньи противопоказано из-за опасности коронарных спазмов. [8]
В исследовании, проведенном Гарвардской медицинской школой и Медицинским колледжем Университета Флориды с участием 47 968 пациентов и опубликованном 26 февраля 2018 года, одновременное применение селективного ингибитора обратного захвата серотонина или селективного ингибитора обратного захвата норадреналина при депрессии с триптаном при мигрени не продемонстрировало увеличения риск серотонинового синдрома . [27]
Фармакокинетические взаимодействия (например, опосредованные ферментами печени CYP или белками-транспортерами ) различны для отдельных веществ; для большинства триптанов они незначительны или отсутствуют. Уровни элетриптана в плазме крови повышаются сильными ингибиторами CYP3A4 , а уровни фроватриптана — ингибиторами CYP1A2 , такими как флувоксамин . [8]
Их действие объясняется их агонистическим действием [28] на рецепторы серотонина 5-HT 1B и 5-HT 1D в кровеносных сосудах (вызывая их сужение ) и нервных окончаниях в головном мозге и последующим ингибированием высвобождения провоспалительных нейропептидов , включая CGRP . и вещество Р. Триптаны являются селективными агентами в отношении 5-HT 1B и 5-HT 1D [28] и имеют низкое или даже полное отсутствие сродства к другим типам 5-HT-рецепторов. [17]
Рецепторы 5-HT подразделяются на семь различных семейств, называемых от 5-HT 1 до 5-HT 7 . Все рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , с семью трансмембранными доменами, за одним исключением рецептора 5-HT3, который представляет собой лиганд-зависимый ионный канал . В каждом семействе существует высокая гомология аминокислотной последовательности. Каждая семья подключается к одной и той же системе вторичных сообщений . Подтипами 5-HT1 являются рецепторы 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT1D , 5-HT1E и 5- HT1F . Все 5-НТ 1D- рецепторы ингибируют аденилатциклазу . Рецепторы 5-HT 1B и 5-HT 1D трудно отличить по фармакологическому признаку. После клонирования двух разных генов рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1D было получено лучшее понимание распределения и экспрессии в различных тканях, за исключением ткани головного мозга, где они перекрываются в нескольких областях. [29]
Большинство видов млекопитающих , включая человека, имеют сайты связывания 5-НТ 1D, широко распространенные по всей центральной нервной системе . Рецепторы 5-HT 1D обнаружены во всех областях мозга, но их количество в каждой области различается. [30] Предполагается, что важным инициатором головной боли является активация тригеминоваскулярных афферентных нервов, которые при активации высвобождают нейропептиды, такие как CGRP, вещество P и нейрокинин A. Также считается, что они способствуют нейрогенной воспалительной реакции, важной для сенсибилизации сенсорных афферентов, а также центральной передачи и генерации головной боли. Было обнаружено, что 5-HT 1D отвечает за ингибирование нейрогенного воспаления при введении суматриптана и других родственных соединений, которые действуют на пресинаптические рецепторы 5-HT 1D . [29]
Все триптаны, как и более старый препарат дигидроэрготамин , оказывают агонистическое действие на рецептор 5-НТ 1D . Сравнение суматриптана и дигидроэрготамина показало, что дигидроэрготамин обладает высоким сродством, а суматриптан — средним сродством к 5-НТ 1D . [28] Триптаны имеют как минимум три механизма действия. Этими механизмами против мигрени являются:
Другими возможностями триптанов в эффектах против мигрени являются модуляция зависимых от оксида азота путей передачи сигнала , удаление оксида азота в мозге и натрий-зависимая метаболическая активность клеток. [31] [28]
Триптаны обладают широким спектром фармакокинетических свойств. Биодоступность составляет от 14% до 70%, биологический период полувыведения (Т 1/2 ) составляет от 2 до 26 часов. Их хорошая способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и довольно длительный период полувыведения некоторых триптанов могут привести к снижению частоты рецидивов мигрени. [17] [32] [33] [34]
Золмитриптан отличается от других триптанов тем, что он превращается в активный N-десметиловый метаболит, который имеет более высокое сродство к рецепторам 5-HT 1D и 5-HT 1B ; оба вещества имеют биологический период полураспада от 2 до 3 часов. [17] В исследованиях новые триптаны в основном сравнивают с суматриптаном. [16] Они лучше суматриптана благодаря более длительному периоду полураспада в плазме и более высокой биодоступности при пероральном приеме , [38] но имеют более высокий потенциал побочных эффектов со стороны центральной нервной системы . [1]
Донитриптан и авитриптан никогда не поступали в продажу.
История триптанов началась с предположения о существовании тогда еще неизвестного серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). В конце 1940-х годов две группы исследователей, одна в Италии, другая в США, идентифицировали вещество, которое в США называлось серотонином , а в Италии — энтерамином . В начале 1950-х годов было подтверждено, что оба вещества одинаковы. В середине 1950-х годов было высказано предположение, что серотонин играет роль нейромедиатора в центральной нервной системе (ЦНС) животных. Исследования механизма действия не имели большого успеха из-за отсутствия экспериментальной техники. [38]
Позже, в 1960-х годах, исследования показали, что вазоконстрикция , вызванная 5-НТ, норадреналином и эрготамином , может уменьшить приступы мигрени. Патрик П.А. Хамфри среди других сотрудников Glaxo начал исследование рецептора 5-HT, чтобы найти более прямой агонист 5-HT с меньшим количеством побочных эффектов.
Они продолжили разработку и работу над желаемым действием на 5-НТ путем активации рецептора 5-НТ 1 для препарата против мигрени. Продолжение работы привело к разработке суматриптана, теперь известного как первый агонист 5-HT 1 , селективный к рецепторам 5-HT 1D/B , а также к рецептору 5-HT 1F с меньшим сродством. К 1991 году суматриптан стал доступен для клинического применения в Нидерландах, а в 1993 году — в США. Однако всегда велись споры о механизме его действия, и он до сих пор остается неясным. Позже Майк Московиц предложил теорию «нейрональной экстравазации», и это стало первым намеком на то, что суматриптан может оказывать прямое нейрональное воздействие при приступах мигрени. [39]
Суматриптан стал прототипом других триптанов, которые были разработаны для повышения селективности в отношении 5-HT 1D/B- рецепторов. [38]
Эти препараты были доступны только по рецепту (в США, Канаде и Великобритании), но суматриптан стал доступен без рецепта в Великобритании в июне 2006 года. [40] Торговая марка безрецептурного продукта в Великобритании — Imigran Recovery. Срок действия патента на Imitrex STATDose истек в декабре 2006 года, и инъекционный суматриптан стал доступен в виде непатентованной формулы в августе 2008 года . [14] Суматриптан стал доступен в качестве генерика в США в конце 2009 г. Раньше он продавался без рецепта в Румынии под брендом Imigran ; однако по состоянию на август 2014 г. требуется рецепт. Zecuity, трансдермальный пластырь с суматриптаном, был одобрен FDA США в январе 2013 года. [12] Назальный порошок суматриптана был одобрен FDA в январе 2016 года и стал доступен в США в мае 2016 года. [41] Наратриптан доступен без рецепта в Германии. и Бразилия.