stringtranslate.com

Тромбоспондин 1

Тромбоспондин 1 , сокращенно THBS1 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном THBS1 . [5] [6]

Тромбоспондин 1 — это субъединица дисульфидно-связанного гомотримерного белка. Этот белок — адгезивный гликопротеин , который опосредует взаимодействия между клетками и между клетками и матриксом. Этот белок может связываться с фибриногеном , фибронектином , ламинином , коллагенами V и VII типов и интегринами альфа-V/бета-1. Было показано, что этот белок играет роль в агрегации тромбоцитов, ангиогенезе и опухолеобразовании . [7] [8]

Функция

Белок тромбоспондин-1 является членом семейства тромбоспондинов . Это многодоменный матричный гликопротеин, который, как было показано, является естественным ингибитором неоваскуляризации и образования опухолей в здоровой ткани. Как положительная, так и отрицательная модуляция адгезии эндотелиальных клеток , подвижности и роста были приписаны TSP1. Это не должно удивлять, учитывая, что TSP1 взаимодействует по крайней мере с 12 рецепторами клеточной адгезии, включая CD36 , αv-интегрины , β1-интегрины, синдекан и интегрин-ассоциированный белок (IAP или CD47 ). Он также взаимодействует с многочисленными протеазами, участвующими в ангиогенезе , включая плазминоген , урокиназу , матриксную металлопротеиназу , тромбин , катепсин и эластазу .

Тромбоспондин-1 связывается с рецепторами рилина , ApoER2 и VLDLR , тем самым влияя на миграцию нейронов в ростральном миграционном потоке . [9]

Различные функции TSR были приписаны нескольким мотивам распознавания. Характеристика этих мотивов привела к использованию рекомбинантных белков, которые содержат эти мотивы; эти рекомбинантные белки считаются полезными в терапии рака. TSP-1 3TSR (рекомбинантная версия антиангиогенного домена THBS1, содержащая все три повтора тромбозопондина-1 типа 1) может активировать трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) и ингибировать миграцию эндотелиальных клеток, ангиогенез и рост опухоли. [10]

Структура

Активность тромбоспондина была сопоставлена ​​с несколькими доменами, в частности, с аминоконцевым доменом связывания гепарина, доменом проколлагена, пропердин-подобными повторами типа I и глобулярным карбокси-концевым доменом. Белок также содержит повторы типа II с гомологией эпидермального фактора роста и повторы типа III, которые содержат последовательность RGD . [11]

N-конец

Было показано, что N-концевой гепарин-связывающий домен TSP1, выделенный в виде фрагмента массой 25 кДа, является мощным индуктором миграции клеток при высоких концентрациях. Однако, когда гепарин-связывающий домен TSP1 расщепляется, оставшиеся антиангиогенные домены, как было показано, обладают сниженной антиангиогенной активностью при низких концентрациях, где происходит повышенная миграция эндотелиальных клеток ( EC ). Это может быть частично объяснено способностью гепарин-связывающего домена опосредовать прикрепление TSP1 к клеткам, позволяя другим доменам оказывать свое действие. Отдельные роли, которые гепарин-связывающий регион TSP1 играет при высоких и низких концентрациях, могут быть частично ответственны за регулирование двуличной природы TSP1 и придают ему репутацию как положительного, так и отрицательного регулятора ангиогенеза. [12]

Проколлагеновый домен

Было показано, что как домен проколлагена, так и повторы типа I TSP1 ингибируют неоваскуляризацию и миграцию EC . Однако маловероятно, что механизмы действия этих фрагментов одинаковы. Повторы типа I TSP1 способны ингибировать миграцию EC в анализе камеры Бойдена после 3-4-часового воздействия, тогда как для ингибирования миграции EC с доменом проколлагена необходим период воздействия от 36 до 48 часов . [12] В то время как анализ хориоаллантоисной мембраны (CAM) показывает, что повторы типа I TSP1 являются антиангиогенными, он также показывает, что последовательность проколлагена не обладает антиангиогенной активностью. Это может быть отчасти связано с тем, что анионно-терминальный конец TSP1 отличается больше, чем карбоксиконцевой конец у разных видов, но также может предполагать различные механизмы действия. [13]

TSP1 содержит три повтора типа I, только вторые два из которых, как было обнаружено, ингибируют ангиогенез . Мотив повтора типа I более эффективен, чем весь белок, в ингибировании ангиогенеза и содержит не одну, а две области активности. Аминоконцевой конец содержит богатый триптофаном мотив, который блокирует ангиогенез, вызванный фактором роста фибробластов (FGF-2 или bFGF). Также было обнаружено, что этот регион предотвращает связывание EC с FGF-2 , что предполагает, что механизм его действия может заключаться в секвестрации FGF-2. Второй регион активности, область связывания CD36 TSP1, можно найти на карбокси-концевой половине повторов типа I. [13] Было высказано предположение, что активация рецептора CD36 вызывает повышение чувствительности EC к апоптотическим сигналам. [14] [15] Было также показано, что повторы типа I связываются с гепарином , фибронектином , TGF-β и другими, потенциально противодействуя эффектам этих молекул на EC. [16] Однако CD36 обычно считается доминирующим ингибирующим сигнальным рецептором для TSP1, а экспрессия CD36 в EC ограничена микрососудистыми EC.

Было показано, что растворимые повторы типа I уменьшают количество EC, ингибируя пролиферацию и способствуя апоптозу. Присоединение эндотелиальных клеток к фибронектину частично обращает это явление вспять. Однако этот домен не лишен своей собственной двуличной природы. Было показано, что связанные фрагменты белка повторов типа I служат факторами прикрепления как для EC, так и для клеток меланомы. [17]

C-конец

Считается, что карбоксиконцевой домен TSP1 опосредует клеточное прикрепление и, как было обнаружено, связывается с другим важным рецептором для TSP1, IAP (или CD47 ). [18] Этот рецептор считается необходимым для стимулируемых оксидом азота сосудистых клеточных реакций, опосредованных TSP1, и сигнализации цГМФ . [19] Было показано, что различные домены и рецепторы для TSP1 обладают проадгезивной и хемотаксической активностью в отношении раковых клеток, что позволяет предположить, что эта молекула может оказывать прямое влияние на биологию раковых клеток независимо от ее антиангиогенных свойств. [20] [21]

Лечение рака

Одно исследование, проведенное на мышах, показало, что, блокируя связывание TSP1 с его рецептором на поверхности клетки ( CD47 ), нормальная ткань приобретает высокую устойчивость к лучевой терапии рака и способствует гибели опухоли . [22]

Однако большинство исследований рака с использованием мышиных моделей демонстрируют, что TSP1 подавляет прогрессирование опухоли путем ингибирования ангиогенеза. [23] [24] Более того, стимуляция TSP1 посредством сверхэкспрессии просапозина или лечения небольшим пептидом, полученным из просапозина, эффективно подавляет и даже вызывает регресс существующих опухолей у мышей. [25] [26] [27]

Взаимодействия

Было показано, что тромбоспондин 1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137801 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000040152 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Wolf FW, Eddy RL, Shows TB, Dixit VM (апрель 1990 г.). «Структура и хромосомная локализация гена тромбоспондина человека» (PDF) . Genomics . 6 (4): 685–91. doi :10.1016/0888-7543(90)90505-O. hdl : 2027.42/28657 . PMID  2341158.
  6. ^ Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (май 1990). «Картирование гена тромбоспондина на человеческой хромосоме 15 и мышиной хромосоме 2 с помощью гибридизации in situ». Genomics . 7 (1): 123–6. doi :10.1016/0888-7543(90)90528-3. PMID  2335352.
  7. ^ "Ген Энтреза: THBS1 тромбоспондин 1".
  8. ^ Атанасова ВС, Рассел РДж, Вебстер ТГ, Као Кью, Агарвал П, Лим ЮЗ, Кришнан С, Фуэнтес И, Гуттманн-Грубер К, МакГрат ДЖА, Салас-Аланис ДЖК, Фертала А, Южный А.П. (июль 2019 г.). «Тромбоспондин-1 — главный активатор сигнализации TGF-β в фибробластах рецессивного дистрофического эпидермолиза буллезного типа». Журнал исследовательской дерматологии . 139 (7): 1497–1505.e5. doi : 10.1016/j.jid.2019.01.011 . PMID  30684555.
  9. ^ Blake SM, Strasser V, Andrade N, Duit S, Hofbauer R, Schneider WJ, Nimpf J (ноябрь 2008 г.). «Тромбоспондин-1 связывается с ApoER2 и рецептором VLDL и функционирует в постнатальной миграции нейронов». The EMBO Journal . 27 (22): 3069–80. doi :10.1038/emboj.2008.223. PMC 2585172 . PMID  18946489. 
  10. ^ Lopez-Dee ZP, Chittur SV, Patel B, Stanton R, Wakeley M, Lippert B, Menaker A, Eiche B, Terry R, ​​Gutierrez LS (2012). «Повторы тромбоспондина-1 типа 1 в модели воспалительного заболевания кишечника: профиль транскрипта и терапевтические эффекты». PLOS ONE . 7 (4): e34590. Bibcode : 2012PLoSO ...734590L. doi : 10.1371/journal.pone.0034590 . PMC 3318003. PMID  22509329. 
  11. ^ Forslöw A, Liu Z, Sundqvist KG (январь 2007 г.). «Связь рецепторов в плазматической мембране лимфоцитов: роль семейства тромбоспондинов матрицеллюлярных белков». Cellular and Molecular Life Sciences . 64 (1): 66–76. doi :10.1007/s00018-006-6255-8. PMC 11136314 . PMID  17160353. S2CID  1394973. 
  12. ^ ab Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (июль 1993 г.). «Пептиды, полученные из двух отдельных доменов матричного белка тромбоспондина-1, обладают антиангиогенной активностью». The Journal of Cell Biology . 122 (2): 497–511. doi :10.1083/jcb.122.2.497. PMC 2119646 . PMID  7686555. 
  13. ^ ab Iruela-Arispe ML, Lombardo M, Krutzsch HC, Lawler J, Roberts DD (сентябрь 1999 г.). «Ингибирование ангиогенеза тромбоспондином-1 опосредовано 2 независимыми областями в повторах типа 1». Circulation . 100 (13): 1423–31. doi : 10.1161/01.cir.100.13.1423 . PMID  10500044.
  14. ^ Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD (май 1997). «Тромбоспондин 1 и повторяющиеся пептиды типа I тромбоспондина 1 специфически вызывают апоптоз эндотелиальных клеток». Cancer Research . 57 (9): 1735–42. PMID  9135017.
  15. ^ Sid B, Sartelet H, Bellon G, El Btaouri H, Rath G, Delorme N, Haye B, Martiny L (март 2004 г.). «Тромбоспондин 1: многофункциональный белок, участвующий в регуляции роста опухолей». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 49 (3): 245–58. doi :10.1016/j.critrevonc.2003.09.009. PMID  15036264.
  16. ^ Guo N, Zabrenetzky VS, Chandrasekaran L, Sipes JM, Lawler J, Krutzsch HC, Roberts DD (июль 1998 г.). «Дифференциальные роли протеинкиназы C и чувствительных к коклюшному токсину G-связывающих белков в модуляции пролиферации и подвижности клеток меланомы тромбоспондином 1». Cancer Research . 58 (14): 3154–62. PMID  9679984.
  17. ^ Prater CA, Plotkin J, Jaye D, Frazier WA (март 1991). «Пропердин-подобные повторы типа I человеческого тромбоспондина содержат сайт прикрепления клетки». Журнал клеточной биологии . 112 (5): 1031–40. doi :10.1083/jcb.112.5.1031. PMC 2288870. PMID  1999454 . 
  18. ^ Kosfeld MD, Frazier WA (август 1992). «Идентификация активных пептидных последовательностей в домене связывания клеток с карбоксильным концом человеческого тромбоспондина-1». Журнал биологической химии . 267 (23): 16230–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)41990-4 . PMID  1644809.
  19. ^ Isenberg JS, Ridnour LA, Dimitry J, Frazier WA, Wink DA, Roberts DD (сентябрь 2006 г.). «CD47 необходим для ингибирования реакций сосудистых клеток, стимулируемых оксидом азота тромбоспондином-1». Журнал биологической химии . 281 (36): 26069–80. doi : 10.1074/jbc.M605040200 . PMID  16835222.
  20. ^ Chandrasekaran S, Guo NH, Rodrigues RG, Kaiser J, Roberts DD (апрель 1999 г.). «Проадгезивная и хемотаксическая активность тромбоспондина-1 для клеток карциномы молочной железы опосредована интегрином альфа3бета1 и регулируется инсулиноподобным фактором роста-1 и CD98». Журнал биологической химии . 274 (16): 11408–16. doi : 10.1074/jbc.274.16.11408 . PMID  10196234.
  21. ^ Taraboletti G, Roberts DD, Liotta LA (ноябрь 1987). «Миграция опухолевых клеток, вызванная тромбоспондином: гаптотаксис и хемотаксис опосредуются различными молекулярными доменами». Журнал клеточной биологии . 105 (5): 2409–15. doi :10.1083/jcb.105.5.2409. PMC 2114831. PMID  3680388 . 
  22. ^ Maxhimer JB, Soto-Pantoja DR, Ridnour LA, Shih HB, Degraff WG, Tsokos M, Wink DA, Isenberg JS, Roberts DD (октябрь 2009 г.). «Радиопротекция в нормальной ткани и замедленный рост опухоли путем блокады сигнализации CD47». Science Translational Medicine . 1 (3): 3ra7. doi :10.1126/scitranslmed.3000139. PMC 2811586 . PMID  20161613. *Резюме можно найти в статье: ««Святой Грааль» терапии рака: исследователи нашли способ защитить здоровые клетки от радиационного повреждения». sciencedaily.com . 21 октября 2009 г.
  23. ^ Weinstat-Saslow D (15 декабря 1994 г.). «Трансфекция ДНК, комплементарной тромбоспондину 1, в клеточную линию карциномы молочной железы человека снижает рост первичной опухоли, метастатический потенциал и ангиогенез». Cancer Research . 54 (24): 6504–6511. PMID  7527299.
  24. ^ Hsu S (15 декабря 1996 г.). «Ингибирование ангиогенеза в человеческих глиобластомах индукцией тромбоспондина-1 хромосомой 10». Cancer Research . 56 (24): 5684–5691. PMID  8971176.
  25. ^ Kang SY (21 июля 2009 г.). «Просапозин ингибирует метастазы опухоли посредством паракринной и эндокринной стимуляции стромального p53 и Tsp-1». PNAS . 106 (29): 12115–12120. doi :10.1073/pnas.0903120106. PMC 2715504 . PMID  19581582. 
  26. ^ Catena R (май 2013 г.). «Клетки Gr1+, полученные из костного мозга, могут генерировать устойчивую к метастазам микросреду посредством индуцированной секреции тромбоспондина-1». Cancer Discovery . 3 (5): 578–589. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0476. PMC 3672408 . PMID  23633432. 
  27. ^ Wang S (9 марта 2016 г.). «Разработка терапевтического циклического пептида, полученного из просапозина, который воздействует на рак яичников через микроокружение опухоли». Science Translational Medicine . 8 (329): 329. doi :10.1126/scitranslmed.aad5653. PMC 6261358 . PMID  26962158. 
  28. ^ Wang S, Herndon ME, Ranganathan S, Godyna S, Lawler J, Argraves WS, Liau G (март 2004 г.). «Интернализация, но не связывание тромбоспондина-1 с белком-1, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности, требует гепарансульфатных протеогликанов». Журнал клеточной биохимии . 91 (4): 766–76. doi :10.1002/jcb.10781. PMID  14991768. S2CID  12198474.
  29. ^ Михайленко И, Крылов Д, Аргрейвс КМ, Робертс ДД, Лиау Г, Стрикленд ДК (март 1997). «Клеточная интернализация и деградация тромбоспондина-1 опосредованы аминоконцевым доменом связывания гепарина (HBD). Высокоаффинное взаимодействие димерного HBD с белком, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности». Журнал биологической химии . 272 ​​(10): 6784–91. doi : 10.1074/jbc.272.10.6784 . PMID  9045712.
  30. ^ Godyna S, Liau G, Popa I, Stefansson S, Argraves WS (июнь 1995 г.). «Идентификация белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP), как эндоцитарного рецептора тромбоспондина-1». The Journal of Cell Biology . 129 (5): 1403–10. doi :10.1083/jcb.129.5.1403. PMC 2120467 . PMID  7775583. 
  31. ^ Бейн К, Саймонс М (октябрь 2000 г.). «Повторяющиеся фрагменты тромбоспондина 1-го типа взаимодействуют с матриксной металлопротеиназой 2. Регулирование активности металлопротеиназы». Журнал биологической химии . 275 (41): 32167–73. doi : 10.1074/jbc.M003834200 . PMID  10900205.
  32. ^ Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL (ноябрь 1984). «Образование комплекса тромбоспондина тромбоцитов с плазминогеном. Модуляция активации тканевым активатором». Журнал клинических исследований . 74 (5): 1625–33. doi :10.1172/JCI111578. PMC 425339. PMID  6438154 . 
  33. ^ DePoli P, Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm MT, Walz DA (март 1989). «Взаимодействие тромбоспондина с плазминогеном. Доказательства связывания с определенной областью крингл-структуры плазминогена». Blood . 73 (4): 976–82. doi : 10.1182/blood.V73.4.976.976 . PMID  2522013.

Внешние ссылки