СНАИ1

Белок

Белок цинковых пальцев SNAI1 (иногда называемый улиткой ) — это белок , который у человека кодируется геном SNAI1 . ^{[5] [6]} Улитка представляет собой семейство транскрипционных факторов, которые способствуют репрессии молекулы адгезии E-кадгерина, регулируя эпителиально- мезенхимальный переход (ЕМТ) во время эмбрионального развития.

Функция

Эмбриональный белок SNAI1 дрозофилы , широко известный как улитка, представляет собой репрессор транскрипции с цинковыми пальцами, который подавляет экспрессию эктодермальных генов в мезодерме . Ядерный белок, кодируемый этим геном, структурно подобен белку улитки дрозофилы и также считается критическим для формирования мезодермы у развивающегося эмбриона. По крайней мере, два варианта аналогичного процессированного псевдогена были обнаружены на хромосоме 2. ^[6] SNAI1 «цинковые пальцы» (ZF) связывается с E-box, областью промотора E-кадгерина, ^[7] и подавляет экспрессию молекулы адгезии. , который заставляет прочно связанные эпителиальные клетки отрываться друг от друга и мигрировать в развивающийся эмбрион, становясь мезенхимальными клетками. Этот процесс позволяет сформировать мезодермальный слой у развивающегося эмбриона. Хотя показано, что SNAI1 подавляет экспрессию E-кадгерина в эпителиальных клетках, исследования показали, что гомозиготные мутантные эмбрионы все еще способны формировать мезодермальный слой. ^[8] Однако присутствующий мезодермальный слой демонстрирует характеристики эпителиальных клеток, а не мезенхимальных клеток (мутантные клетки мезодермы проявляли поляризованное состояние). Другие исследования показывают, что мутации специфических ZF способствуют снижению репрессии E-кадгерина SNAI1. ^[7]

SNAI1 и другие гены эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) регулируются несколькими генами и молекулами, включая Wnt и простагландины. Wnt3a является главным регулятором параксиальных пресоматических клеток мезодермы (PSM), которые дифференцируются в мышечный скелет туловища и хвоста. Другие гены, большинство из которых действуют ниже Wnt, включают Msx1, Pax3 и Mesogenin 1 (Msgn1). Msgn1 активирует SNAI1, связываясь с его энхансером и активируя SNAI1, чтобы индуцировать ЕМТ. MSGN1 также регулирует многие из тех же генов, что и SNAI1, чтобы обеспечить активацию EMT, обеспечивая избыточность системы. Это предполагает, что Msgn1 и SNAI1 действуют вместе посредством механизма прямой связи. Когда Msgn1 удаляется, мезодермальные предшественники не перемещаются из примитивной полоски (PS), но все еще демонстрируют мезенхимальную морфологию. Это предполагает, что ось Msgn1/SNAI1 в основном управляет движением клеток. ^[9] Простагландин E2 (PE2), важный гормон гомеостаза и поддержания нормальной фертильности и беременности, стабилизирует SNAI1 посттранскрипционно и, следовательно, также играет роль в эмбриогенезе. Когда сигнальный путь простагландинов нарушен, активность репрессора транскрипции SNAI1 снижается, увеличивая уровни белка E-кадгерина во время гаструляции. Однако это не предотвращает возникновение гаструляции. ^[10]

Клиническое значение

Ген улитки может играть роль в рецидиве рака молочной железы, подавляя E-кадгерин и индуцируя переход эпителия в мезенхиму . ^[11] Процесс ЕМТ также считается важным и заслуживающим внимания процессом при росте опухоли посредством инвазии и метастазирования опухолевых клеток из-за репрессии молекул адгезии E-кадгерина. С помощью нокаутных моделей одно исследование показало важность SNAI1 в росте клеток рака молочной железы. ^[12] Нокаут-модели показали значительное снижение инвазивности рака и, следовательно, могут использоваться в качестве терапевтической меры для лечения рака молочной железы перед химиотерапией. ^[12]

Взаимодействия

Было показано, что SNAI1 взаимодействует с CTDSPL , ^[13] CTDSP1 ^[13] и CTDSP2 . ^[13] Snail1 влияет на полярность клеток, взаимодействуя с членами семейства Crumbs, включая CRUMBS3 ^[14] и CRB1 . ^[15]

Рекомендации

1. GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000124216 - Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042821 - Ensembl , май 2017 г.
3. "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Пазнекас В.А., Окадзима К., Шерцер М., Вуд С., Джабс Э.В. (ноябрь 1999 г.). «Геномная организация, экспрессия и расположение хромосом человеческого гена SNAIL (SNAI1) и связанного с ним процессированного псевдогена (SNAI1P)». Геномика . 62 (1): 42–9. дои : 10.1006/geno.1999.6010 . ПМИД  10585766.
6. «Ген Entrez: гомолог 1 улитки SNAI1 (дрозофила)» .
7. Вильярехо А, Кортес-Кабрера А, Молина-Ортис П, Портильо Ф, Кано А (январь 2014 г.). «Дифференциальная роль цинковых пальцев Snail1 и Snail2 в репрессии E-кадгерина и переходе от эпителия к мезенхиме». Журнал биологической химии . 289 (2): 930–41. дои : 10.1074/jbc.M113.528026 . ПМЦ 3887216 . ПМИД  24297167. 
8. Карвер Э.А., Цзян Р., Лан Ю, Орам К.Ф., Гридли Т. (декабрь 2001 г.). «Ген мышиной улитки кодирует ключевой регулятор эпителиально-мезенхимального перехода». Молекулярная и клеточная биология . 21 (23): 8184–8. дои : 10.1128/mcb.21.23.8184-8188.2001. ПМК 99982 . ПМИД  11689706. 
9. Чаламаласетти РБ, Гарриок Р.Дж., Данти В.К., Кеннеди М.В., Джайлвала П., Си Х, Ямагути Т.П. (ноябрь 2014 г.). «Мезогенин 1 является главным регулятором параксиальной пресомитной дифференцировки мезодермы». Разработка . 141 (22): 4285–97. дои : 10.1242/dev.110908. ПМК 4302905 . ПМИД  25371364. 
10. Спирс К.К., Джерниган К.К., Ким Ш., Ча Й.И., Лин Ф., Сепич Д.С., Дюбуа Р.Н., Ли Э., Солника-Крезель Л. (апрель 2010 г.). «Передача сигналов простагландина Gbetagamma стимулирует движения гаструляции, ограничивая клеточную адгезию посредством стабилизации Snai1a». Разработка . 137 (8): 1327–37. дои : 10.1242/dev.045971. ПМЦ 2847468 . ПМИД  20332150. 
11. Дэвидсон Н.Е., Сукумар С. (сентябрь 2005 г.). «Об улитке, мышах и женщинах». Раковая клетка . 8 (3): 173–4. дои : 10.1016/j.ccr.2005.08.006 . ПМИД  16169460.
12. Ольмеда Д., Морено-Буэно Г., Флорес Х.М., Фабра А., Портильо Ф., Кано А. (декабрь 2007 г.). «SNAI1 необходим для роста опухоли и метастазирования в лимфатические узлы клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-231». Исследования рака . 67 (24): 11721–31. дои : 10.1158/0008-5472.can-07-2318 . ПМИД  18089802.
13. Ву Ю, Эверс Б.М., Чжоу Б.П. (январь 2009 г.). «Маленькая фосфатаза С-концевого домена усиливает активность улитки за счет дефосфорилирования». Журнал биологической химии . 284 (1): 640–8. дои : 10.1074/jbc.M806916200 . ПМК 2610500 . ПМИД  19004823. 
14. Уайтман Э.Л., Лю С.Дж., Фирон Э.Р., Марголис Б. (июнь 2008 г.). «Фактор транскрипции улитки подавляет экспрессию Crumbs3 и разрушает комплексы апико-базальной полярности». Онкоген . 27 (27): 3875–9. дои : 10.1038/onc.2008.9 . ПМЦ 2533733 . ПМИД  18246119. 
15. Матури В., Морен А., Энрот С., Хелдин Ч., Мустакас А. (июнь 2018 г.). «Полногеномное связывание транскрипционного фактора Snail1 в клетках тройного негативного рака молочной железы». Молекулярная онкология . 12 (7): 1153–1174. дои : 10.1002/1878-0261.12317 . ПМК 6026864 . ПМИД  29729076. 

дальнейшее чтение

• Твигг С.Р., Уилки А.О. (октябрь 1999 г.). «Характеристика гена человеческой улитки (SNAI1) и исключение его как гена основного заболевания при краниосиностозе». Генетика человека . 105 (4): 320–6. дои : 10.1007/s004390051108. ПМИД  10543399.
• Батлье Э, Санчо Э, Франси С, Домингес Д, Монфар М, Баулида Х, Гарсиа Де Эррерос А (февраль 2000 г.). «Транскрипционный фактор улитки является репрессором экспрессии гена E-кадгерина в эпителиальных опухолевых клетках». Природная клеточная биология . 2 (2): 84–9. дои : 10.1038/35000034. PMID  10655587. S2CID  23809509.
• Смит С., Меткалф Дж. А., Элгар Дж. (апрель 2000 г.). «Идентификация и анализ двух генов улитки у рыбы-фугу (Fugu Rubripes) и картирование СНК человека до 20q». Джин . 247 (1–2): 119–28. дои : 10.1016/S0378-1119(00)00110-4. ПМИД  10773451.
• Окубо Т., Труонг Т.К., Ю Б., Ито Т., Чжао Дж., Грубе Б., Чжоу Д., Чен С. (февраль 2001 г.). «Понижение активности промотора 1.3 гена ароматазы человека в тканях молочной железы с помощью белка цинковых пальцев улитки (SnaH)». Исследования рака . 61 (4): 1338–46. ПМИД  11245431.
• Бланко М.Дж., Морено-Буэно Дж., Саррио Д., Локасио А., Кано А., Паласиос Дж., Ньето М.А. (май 2002 г.). «Корреляция экспрессии улитки с гистологической степенью и состоянием лимфатических узлов при раке молочной железы». Онкоген . 21 (20): 3241–6. дои : 10.1038/sj.onc.1205416. PMID  12082640. S2CID  25027761.
• Гуайта С., Пуиг И., Франси С., Гарридо М., Домингес Д., Батль Е., Санчо Е., Дедхар С., Де Эррерос А.Г., Баулида Дж. (октябрь 2002 г.). «Индукция улиткой эпителиально-мезенхимального перехода в опухолевых клетках сопровождается репрессией MUC1 и экспрессией ZEB1». Журнал биологической химии . 277 (42): 39209–16. дои : 10.1074/jbc.M206400200 . ПМИД  12161443.
• Ёкояма К., Камата Н., Фудзимото Р., Цуцуми С., Томонари М., Таки М., Хосокава Х., Нагаяма М. (апрель 2003 г.). «Повышение инвазии и экспрессии матриксной металлопротеиназы-2 за счет мезенхимального перехода, индуцированного улиткой, при плоскоклеточном раке». Международный журнал онкологии . 22 (4): 891–8. дои : 10.3892/ijo.22.4.891. ПМИД  12632084.
• Икеноути Дж., Мацуда М., Фурусе М., Цукита С. (май 2003 г.). «Регуляция плотных соединений во время перехода эпителий-мезенхима: прямая репрессия экспрессии генов клаудинов / окклюдина улиткой». Журнал клеточной науки . 116 (Часть 10): 1959–67. дои : 10.1242/jcs.00389 . ПМИД  12668723.
• Домингес Д., Монтсеррат-Сентис Б., Виргос-Солер А., Гуайта С., Груэсо Х., Порта М., Пуиг И., Баулида Х., Франси С., Гарсиа де Эррерос А. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование регулирует субклеточное расположение и активность репрессора транскрипции улитки». Молекулярная и клеточная биология . 23 (14): 5078–89. дои : 10.1128/MCB.23.14.5078-5089.2003. ПМК  162233 . ПМИД  12832491.
• Имаи Т., Хориучи А., Ван С., Ока К., Охира С., Никайдо Т., Кониши I (октябрь 2003 г.). «Гипоксия ослабляет экспрессию E-кадгерина за счет повышения регуляции SNAIL в клетках карциномы яичника». Американский журнал патологии . 163 (4): 1437–47. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63501-8. ПМЦ  1868286 . ПМИД  14507651.
• Миёси А., Китадзима Ю., Суми К., Сато К., Хагивара А., Кога Ю., Миядзаки К. (март 2004 г.). «Улитка и SIP1 усиливают инвазию рака за счет активации семейства MMP в клетках гепатоцеллюлярной карциномы». Британский журнал рака . 90 (6): 1265–73. дои : 10.1038/sj.bjc.6601685. ПМК  2409652 . ПМИД  15026811.
• Окубо Т., Одзава М. (апрель 2004 г.). «Фактор транскрипции Snail подавляет компоненты плотных соединений независимо от подавления E-кадгерина». Журнал клеточной науки . 117 (Часть 9): 1675–85. дои : 10.1242/jcs.01004. PMID  15075229. S2CID  17991221.
• Барбера М.Х., Пуиг И., Домингес Д., Жюльен-Гриль С., Гуайта-Эстеруэлас С., Пейро С., Баулида Х., Франси С., Дедхар С., Ларю Л., Гарсиа де Эррерос А. (сентябрь 2004 г.). «Регуляция транскрипции улитки во время эпителиально-мезенхимального перехода опухолевых клеток». Онкоген . 23 (44): 7345–54. дои : 10.1038/sj.onc.1207990. PMID  15286702. S2CID  42944945.
• Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж.Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.К., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Крупномасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130–5. Бибкод : 2004PNAS..10112130B. дои : 10.1073/pnas.0404720101 . ПМК  514446 . ПМИД  15302935.
• Каджита М., Макклиник К.Н., Уэйд П.А. (сентябрь 2004 г.). «Аберрантная экспрессия факторов транскрипции улитки и слизняка изменяет реакцию на генотоксический стресс». Молекулярная и клеточная биология . 24 (17): 7559–66. дои : 10.1128/MCB.24.17.7559-7566.2004. ПМК  506998 . ПМИД  15314165.
• Чжоу Б.П., Дэн Дж., Ся В., Сюй Дж., Ли Ю.М., Гундуз М., Хунг М.С. (октябрь 2004 г.). «Двойная регуляция улитки посредством GSK-3бета-опосредованного фосфорилирования в контроле эпителиально-мезенхимального перехода». Природная клеточная биология . 6 (10): 931–40. дои : 10.1038/ncb1173. PMID  15448698. S2CID  10189439.
• Сайто Т., Ода Ю., Кавагути К., Сугимачи К., Ямамото Х., Татейши Н., Танака К., Мацуда С., Ивамото Ю., Ладани М., Цунеёси М. (ноябрь 2004 г.). «Мутация E-кадгерина и сверхэкспрессия улитки как альтернативные механизмы инактивации E-кадгерина при синовиальной саркоме». Онкоген . 23 (53): 8629–38. дои : 10.1038/sj.onc.1207960. PMID  15467754. S2CID  20273927.