stringtranslate.com

Антигенный побег

Ускользание от антигена , иммунное уклонение , иммунное уклонение или ускользающая мутация возникает, когда иммунная система хозяина , особенно человека, неспособна реагировать на инфекционный агент : иммунная система хозяина больше не способна распознавать и уничтожать патоген . например, вирус . Этот процесс может происходить по-разному, как генетического, так и средового характера. [1] Такие механизмы включают гомологичную рекомбинацию , а также манипуляцию и сопротивление иммунных реакций хозяина. [2]

Различные антигены способны ускользать с помощью различных механизмов. Например, африканские паразиты -трипаносомы способны очищать антитела хозяина , а также сопротивляться лизису и ингибировать некоторые части врожденного иммунного ответа . [3] Бактерия Bordetella pertussis способна избежать иммунного ответа, препятствуя проникновению нейтрофилов и макрофагов в очаг инфекции на ранних стадиях. [4] Одной из причин ускользания антигена является то, что эпитопы патогена (места связывания иммунных клеток ) становятся слишком похожими на встречающиеся в природе эпитопы MHC-1 человека , в результате чего иммунная система становится неспособной отличить инфекцию от собственных клеток. [ нужна цитата ]

Ускользание антигена имеет решающее значение не только для естественного иммунного ответа хозяина, но и для устойчивости к вакцинации . Проблема утечки антигенов сильно сдерживает процесс создания новых вакцин. Поскольку вакцины обычно охватывают небольшое количество штаммов одного вируса, рекомбинация антигенной ДНК, приводящая к образованию различных патогенов, позволяет этим захватчикам противостоять даже недавно разработанным вакцинам. [5] Некоторые антигены могут даже воздействовать на пути, отличные от тех, на которые изначально предназначалась вакцина. [4] Недавние исследования многих вакцин, включая вакцину против малярии , были сосредоточены на том, как предвидеть это разнообразие и создать вакцины, которые могут охватывать более широкий спектр антигенных вариаций . [5] 12 мая 2021 года ученые сообщили Конгрессу США о сохраняющейся угрозе со стороны вариантов COVID-19 и ускользающих мутаций COVID-19, таких как мутация вируса E484K . [6]

Механизмы уклонения

Helicobacter pylori и гомологичная рекомбинация

Наиболее распространенный механизм ухода от антигена, гомологичная рекомбинация , можно наблюдать у широкого спектра бактериальных патогенов, включая Helicobacter pylori , бактерию, поражающую желудок человека . Хотя гомологичная рекомбинация хозяина может действовать как защитный механизм для фиксации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), она также может создавать изменения в антигенной ДНК, которые могут создавать новые, неузнаваемые белки, которые позволяют антигену избежать распознавания иммунным ответом хозяина. В результате рекомбинации белков внешней мембраны H. pylori иммуноглобулины больше не могут распознавать эти новые структуры и , следовательно, не могут атаковать антиген в рамках нормального иммунного ответа. [2]

Африканские трипаносомы

Африканские трипаносомы — это паразиты , которые способны избегать иммунных реакций животного-хозяина с помощью ряда механизмов. Его наиболее распространенным механизмом является его способность уклоняться от распознавания антителами посредством антигенных вариаций . Это достигается за счет переключения его варианта поверхностного гликопротеина или VSG, вещества, которое покрывает весь антиген. Когда эта оболочка распознается антителом, паразита можно уничтожить. Однако изменение этой оболочки может привести к тому, что антитела не смогут распознать и устранить антиген. В дополнение к этому, оболочка VSG способна очищать сами антитела, уклоняясь от их очищающей функции. [ нужна ссылка ] [ нужны разъяснения ]

Трипаносомы также способны уклоняться от атак посредством иммунного ответа хозяина. Благодаря превращению АТФ в цАМФ ферментом аденилатциклазой в миелоидных клетках печени ингибируется выработка TNF-α , сигнального цитокина , важного для индукции воспаления . Кроме того, трипаносомы способны ослаблять иммунную систему, индуцируя апоптоз В-клеток (гибель клеток) и деградацию В-клеточного лимфопоэза . Они также способны индуцировать молекулы-супрессоры, которые могут ингибировать размножение Т-клеток . [3]

Растительные РНК-вирусы

Lafforgue et al. 2011 обнаружили, что эскейп-мутанты в растительных РНК-вирусах поощряются сосуществованием трансгенных культур с искусственной устойчивостью на основе микроРНК (амиР) с полностью восприимчивыми особями той же культуры, и даже в большей степени сосуществованием с трансгенными растениями, слабо продуцирующими амиР. [7] [8] [9] [10]

Побег опухоли

Многие виды рака головы и шеи способны избежать иммунных реакций различными способами. Одним из таких примеров является выработка провоспалительных и иммуносупрессивных цитокинов. Этого можно достичь, когда опухоль рекрутирует подмножества иммуносупрессивных клеток в среду опухоли. К таким клеткам относятся проопухолевые макрофаги М2, миелоидные супрессорные клетки (MDSC), Th-2-поляризованные CD4 Т-лимфоциты и регуляторные Т-лимфоциты . Эти клетки затем могут ограничивать реакцию Т-клеток за счет выработки цитокинов и высвобождения иммуномодулирующих ферментов . [1] Кроме того, опухоли могут избежать антиген-направленной терапии из-за потери или снижения регуляции связанных антигенов, что также продемонстрировано после иммунотерапии с блокадой контрольных точек [11] и терапии CAR-T-клетками [12], хотя более поздние данные показывают, что это может быть предотвращено путем локального убийства прохожих при посредничестве fasL/fas. [13] В качестве альтернативы могут быть разработаны методы лечения, охватывающие одновременно несколько антигенов. [14]

Бегство от прививки

Последствия недавних вакцин

Хотя вакцины создаются для усиления иммунного ответа на патогены , во многих случаях эти вакцины не способны охватить широкий спектр штаммов, которые может иметь патоген. Вместо этого они могут защитить только от одного или двух штаммов, что приводит к утечке штаммов, не охваченных вакциной. [5] Это приводит к тому, что патогены могут атаковать цели иммунной системы, отличные от тех, на которые предназначена вакцинация. [4] Такое разнообразие паразитарных антигенов особенно проблематично при разработке вакцин против малярии . [5]

Решения, позволяющие избежать вакцинации

Чтобы решить эту проблему, вакцины должны охватывать широкий спектр штаммов бактериальной популяции. В недавних исследованиях Neisseria meningitidis возможность такого широкого охвата может быть достигнута за счет комбинации многокомпонентных конъюгированных полисахаридных вакцин. Однако для дальнейшего улучшения масштабов вакцинации необходимо проводить эпидемиологический надзор, чтобы лучше выявлять вариации беглых мутантов и их распространение. [4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Аллен, Клинт; Клавихо, Пол; Уэйс, Картер; Чен, Чжун (2015). «Противоопухолевый иммунитет при раке головы и шеи: понимание доказательств, как опухоли ускользают и иммунотерапевтические подходы». Раки . 7 (4): 2397–414. дои : 10.3390/cancers7040900 . ПМЦ  4695900 . ПМИД  26690220.
  2. ^ аб Ханада, Кацухиро; Ямаода, Ёсио (2014). «Генетическая битва между Helicobacter pylori и человеком. Механизм, лежащий в основе гомологичной рекомбинации у бактерий, которые могут инфицировать клетки человека». Микробы и инфекции . 16 (10): 833–839. doi :10.1016/j.micinf.2014.08.001. ПМИД  25130723.
  3. ^ аб Кнопс, Дженнифер; Магез, Стефан; Де Трез, Карл (2015). «Механизмы спасения африканских трипаносом: почему трипаносомоз не дает нам уснуть». Паразитология . 142 (3): 417–427. дои : 10.1017/s0031182014001838. PMID  25479093. S2CID  9365261.
  4. ^ abcd Барнетт, Тимоти; Лим, Джин; Содерхольм, Амелия; Ривера-Эрнандес, Таня; Уэст, Николас; Уокер, Марк (2015). «Взаимодействие хозяина и патогена при бактериальной вакцинации». Современное мнение в иммунологии . 36 : 1–7. дои : 10.1016/j.coi.2015.04.002. ПМИД  25966310.
  5. ^ abcd Барри, Алисса; Арнотт, Алисия (2014). «Стратегии разработки и мониторинга вакцин против малярии, нацеленных на разнообразные антигены». Границы в иммунологии . 5 : 359. дои : 10.3389/fimmu.2014.00359 . ПМК 4112938 . ПМИД  25120545. 
  6. ↑ Циммер, Карл (12 мая 2021 г.). «Ученые предупреждают американских законодателей о сохраняющейся угрозе вариантов коронавируса». Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 мая 2021 г.
  7. ^ Лафорг, Гийом; и другие. (9 сентября 2011 г.). «Темп и способ выхода растительного РНК-вируса из-за устойчивости, опосредованной интерференцией РНК». Журнал вирусологии . 85 (19): 9686–9695. дои : 10.1128/JVI.05326-11. ПМК 3196453 . ПМИД  21775453. 
  8. ^ Бедомм, Стефани; Хиллунг, Джулия; Елена, Сантьяго Ф (2015). «Новые вирусы: почему они не мастера на все руки?». Современное мнение в вирусологии . 10 . Эльзевир : 1–6. дои : 10.1016/j.coviro.2014.10.006. hdl : 10261/108773 . ISSN  1879-6257. PMID  25467278. S2CID  28445949.
  9. ^ Даффи, Сиобейн (13 августа 2018 г.). «Почему уровень мутаций РНК-вируса так чертовски высок?». ПЛОС Биология . 16 (8). Публичная научная библиотека : e3000003. doi : 10.1371/journal.pbio.3000003 . ISSN  1545-7885. ПМК 6107253 . PMID  30102691. S2CID  51978497. 
  10. ^ Елена, Сантьяго Ф.; Фрайле, Аврора; Гарсиа-Ареналь, Фернандо (2014). «3 - Эволюция и появление вирусов растений». Достижения в области исследования вирусов . Том. 88. Эльзевир . стр. 161–191. дои : 10.1016/B978-0-12-800098-4.00003-9. hdl : 10251/58029. ISBN 978-0-12-800098-4. ISSN  0065-3527. PMID  24373312. S2CID  43840370.
  11. ^ Зарецкий, Джесси М.; Гарсиа-Диас, Анхель; Шин, Дэниел С.; Эскуин-Ординас, Елена; Хьюго, Вилли; Ху-Лиескован, Сивен; Торрехон, Дэвис Ю.; Абриль-Родригес, Габриэль; Сандовал, Салемиз; Бартли, Лукас; Сако, Джастин (01 сентября 2016 г.). «Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме». Медицинский журнал Новой Англии . 375 (9): 819–829. дои : 10.1056/NEJMoa1604958. ISSN  1533-4406. ПМК 5007206 . ПМИД  27433843. 
  12. ^ Майзнер, Робби Г.; Макколл, Кристал Л. (01 октября 2018 г.). «Ускользание опухолевого антигена в результате терапии CAR Т-клетками». Открытие рака . 8 (10): 1219–1226. дои : 10.1158/2159-8290.CD-18-0442 . ISSN  2159-8274. ПМИД  30135176.
  13. ^ Упадхьяй, Ранджан; Боярский, Джонатан А.; Панцулая, Гванца; Свенссон-Арвелунд, Юдит; Лин, Мэтью Дж.; Врублевская, Александра; Бхалла, Шерри; Шоллер, Натали; Бот, Адриан; Росси, Джон М.; Садек, Нора (01 января 2020 г.). «Критическая роль Fas-опосредованного уничтожения нецелевых опухолей в Т-клеточной иммунотерапии». Открытие рака . 11 (3): 599–613. дои : 10.1158/2159-8290.CD-20-0756 . ISSN  2159-8274. ПМЦ 7933082 . ПМИД  33334730. 
  14. ^ Шах, Нирав Н.; Джонсон, Брайон Д.; Шнайдер, Дина; Чжу, Фенлу; Сабо, Анико; Кивер-Тейлор, Кэролайн А.; Крюгер, Винфрид; Уорден, Эндрю А.; Кадан, Майкл Дж.; Йим, Шэрон; Каннингем, Эшли (октябрь 2020 г.). «Биспецифические анти-CD20, анти-CD19 CAR Т-клетки при рецидивах В-клеточных злокачественных новообразований: исследование фазы 1 по повышению дозы и расширению». Природная медицина . 26 (10): 1569–1575. дои : 10.1038/s41591-020-1081-3. ISSN  1546-170Х. PMID  33020647. S2CID  222159001.