stringtranslate.com

Фактор роста тромбоцитов

Фактор роста тромбоцитов ( PDGF ) является одним из многочисленных факторов роста , которые регулируют рост и деление клеток . В частности, PDGF играет значительную роль в формировании кровеносных сосудов , росте кровеносных сосудов из уже существующей ткани кровеносных сосудов, митогенезе, то есть пролиферации, мезенхимальных клеток, таких как фибробласты, остеобласты, теноциты, гладкомышечные клетки сосудов и мезенхимальные стволовые клетки. а также хемотаксис, направленная миграция мезенхимальных клеток. Тромбоцитарный фактор роста представляет собой димерный гликопротеин , который может состоять из двух субъединиц A (PDGF-AA), двух субъединиц B (PDGF-BB) или по одной субъединицы каждой из них (PDGF-AB).

PDGF [1] [2] является мощным митогеном для клеток мезенхимального происхождения, включая фибробласты , гладкомышечные клетки и глиальные клетки . И у мыши, и у человека сигнальная сеть PDGF состоит из пяти лигандов, от PDGF-AA до -DD (включая -AB), и двух рецепторов, PDGFRalpha и PDGFRbeta. Все PDGF функционируют как секретируемые дисульфидно-связанные гомодимеры, но только PDGFA и B могут образовывать функциональные гетеродимеры.

Хотя PDGF синтезируется, [3] хранится (в альфа-гранулах тромбоцитов ) [4] и высвобождается тромбоцитами при активации, он также продуцируется другими клетками, включая гладкомышечные клетки, активированные макрофаги и эндотелиальные клетки [5].

Рекомбинантный PDGF используется в медицине для лечения хронических язв , а также в ортопедической хирургии и пародонтологии в качестве альтернативы костному аутотрансплантату для стимуляции регенерации и восстановления кости.

Виды и классификация

Существует пять различных изоформ PDGF, которые активируют клеточный ответ через два разных рецептора . Известные лиганды включают: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ) и -DD ( PDGFD ) и -AB ( гетердимер PDGFA и PDGFB ) . Лиганды взаимодействуют с двумя мономерами рецептора тирозинкиназы , PDGFRα ( PDGFRA ) и -Rβ ( PDGFRB ). [6] Семейство PDGF также включает в себя несколько других членов семейства, включая подсемейство VEGF . [7]

Механизмы

Рецептор PDGF, PDGFR, классифицируется как рецептор тирозинкиназы (RTK), тип рецептора клеточной поверхности . Были идентифицированы два типа PDGFR: PDGFR альфа-типа и бета-типа. [8] Альфа-тип связывается с PDGF-AA, PDGF-BB и PDGF-AB, тогда как PDGFR бета-типа связывается с высоким сродством с PDGF-BB и PDGF-AB. [9] PDGF связывается с лиганд-связывающим карманом PDGFR, расположенным внутри второго и третьего доменов иммуноглобулина. [10] При активации PDGF эти рецепторы димеризуются и «включаются» путем аутофосфорилирования нескольких сайтов на их цитозольных доменах, которые служат посредником связывания кофакторов и последующей активации передачи сигнала , например, через путь PI3K . или посредством активации активных форм кислорода (АФК) пути STAT3 . [11] Последующие эффекты этого включают регуляцию экспрессии генов и клеточного цикла . Роль PI3K исследовалась несколькими лабораториями. Накопленные данные позволяют предположить, что, хотя эта молекула в целом является частью сигнального комплекса роста, она играет более глубокую роль в контроле миграции клеток. [12] Различные изоформы лигандов имеют различное сродство к изоформам рецептора, и изоформы рецептора могут по-разному образовывать гетеро- или гомодимеры. Это приводит к специфичности нисходящей передачи сигналов. Было показано, что онкоген sis происходит от гена B-цепи PDGF . PDGF-BB представляет собой лиганд с самым высоким сродством к PDGFR-бета; PDGFR-бета является ключевым маркером активации звездчатых клеток печени в процессе фиброгенеза . [ нужна цитата ]

Функция

PDGFs являются митогенными на ранних стадиях развития, стимулируя пролиферацию недифференцированной мезенхимы и некоторых популяций предшественников . На более поздних стадиях созревания передача сигналов PDGF участвует в ремоделировании тканей и клеточной дифференцировке, а также в индуктивных событиях, участвующих в формировании паттерна и морфогенезе. Было показано, что помимо стимулирования мезенхимальной пролиферации PDGFs управляют миграцией, дифференцировкой и функцией различных специализированных мезенхимальных и мигрирующих типов клеток как во время развития, так и у взрослых животных. [13] [14] [15] Другие факторы роста этого семейства включают факторы роста эндотелия сосудов B и C (VEGF-B, VEGF-C) [16] [17] , которые активны в ангиогенезе и росте эндотелиальных клеток, а также плаценты. фактор роста (PlGF), который также активен в ангиогенезе. [18]

PDGF играет роль в эмбриональном развитии, пролиферации клеток, миграции клеток и ангиогенезе . [19] Чрезмерная экспрессия PDGF связана с несколькими заболеваниями , такими как атеросклероз , фиброзные заболевания и злокачественные новообразования. Синтез происходит за счет внешних раздражителей, таких как тромбин, низкое напряжение кислорода или другие цитокины и факторы роста. [20]

PDGF является необходимым элементом клеточного деления фибробластов , типа клеток соединительной ткани, который особенно распространен при заживлении ран. [20] По сути, PDGF позволяют клетке пропускать контрольные точки G1 для деления. [21] Было показано, что в моноцитах-макрофагах и фибробластах экзогенно введенный PDGF стимулирует хемотаксис, пролиферацию и экспрессию генов и значительно увеличивает приток воспалительных клеток и фибробластов, ускоряя образование внеклеточного матрикса и коллагена и тем самым сокращая время произойдет процесс выздоровления. [22]

Что касается остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, то при сравнении PDGF с эпидермальным фактором роста (EGF), который также участвует в стимуляции роста, пролиферации и дифференцировки клеток, [23] было показано, что МСК обладают более сильной остеогенной дифференцировкой в ​​костеобразующие клетки. при стимуляции эпидермальным фактором роста (EGF) по сравнению с PDGF. Однако сравнение сигнальных путей между ними показывает, что путь PI3K активируется исключительно PDGF, а EGF не оказывает никакого эффекта. Химическое ингибирование пути PI3K в клетках, стимулированных PDGF, сводит на нет дифференциальный эффект между двумя факторами роста и фактически дает PDGF преимущество в остеогенной дифференцировке. [23] Вортманнин является PI3K-специфичным ингибитором, и обработка клеток вортманнином в сочетании с PDGF приводила к усилению дифференцировки остеобластов по сравнению с одним только PDGF, а также по сравнению с EGF. [23] Эти результаты показывают, что добавление вортманнина может значительно повысить реакцию клеток остеогенной линии в присутствии PDGF и, таким образом, может снизить потребность в более высоких концентрациях PDGF или других факторов роста, что делает PDGF более жизнеспособным средством роста. фактор остеогенной дифференцировки, чем другие, более дорогие факторы роста, используемые в настоящее время в этой области, такие как BMP2. [24]

Также известно, что PDGF поддерживает пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC). [25] [26] Также было показано, что фактор роста фибробластов (FGF) активирует сигнальный путь, который положительно регулирует рецепторы PDGF в OPC. [27]

История

PDGF был одним из первых охарактеризованных факторов роста [28] и привел к пониманию механизма многих сигнальных путей факторов роста . [ нужна ссылка ] Первый сконструированный доминантно-негативный белок был разработан для ингибирования PDGF [29]

Лекарство

Рекомбинантный PDGF используется для лечения хронических язв , а также в ортопедической хирургии и пародонтологии для стимуляции регенерации и восстановления костей. [30] PDGF может быть полезен при использовании отдельно или особенно в сочетании с другими факторами роста для стимуляции заживления мягких и твердых тканей (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Исследовать

Как и многие другие факторы роста, связанные с болезнями, PDGF и его рецепторы обеспечили рынок антагонистов рецепторов для лечения заболеваний. Такие антагонисты включают (но не ограничиваются ими) специфические антитела , нацеленные на интересующую молекулу , которые действуют только нейтрализующим образом. [31]

Онкоген «c-Sis» происходит из PDGF. [26] [32]

Было продемонстрировано, что связанное с возрастом подавление рецептора PDGF на бета-клетках островков предотвращает пролиферацию бета-клеток островков как в клетках животных, так и в клетках человека, а его повторная экспрессия запускает пролиферацию бета-клеток и корректирует регуляцию глюкозы посредством секреции инсулина. [33] [34]

Невирусный «биопласт» PDGF может регенерировать отсутствующую или поврежденную кость, доставляя ДНК в виде наночастиц непосредственно в клетки через гены. Среди потенциальных применений - восстановление переломов костей, исправление черепно-лицевых дефектов и улучшение зубных имплантатов. В пластыре используется коллагеновая платформа, засеянная частицами, содержащими гены, необходимые для производства кости. В экспериментах новая кость полностью закрывала раны черепа у подопытных животных и стимулировала рост стромальных клеток костного мозга человека . [35] [36]

Было показано, что добавление PDGF в определенные моменты времени стабилизирует сосудистую сеть коллаген-гликозаминогликановых каркасов. [37]

Члены семьи

Гены человека, кодирующие белки, принадлежащие к семейству факторов роста тромбоцитов, включают:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ханнинк М., Донохью DJ (1989). «Структура и функция фактора роста тромбоцитов (PDGF) и родственных белков». Биохим. Биофиз. Акта . 989 (1): 1–10. дои : 10.1016/0304-419x(89)90031-0. ПМИД  2546599.
  2. ^ Хелдин CH (1992). «Структурные и функциональные исследования фактора роста тромбоцитов». ЭМБО Дж . 11 (12): 4251–4259. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05523.x. ПМК 556997 . ПМИД  1425569. 
  3. ^ Минарчик, Джон. «Курс Global Path: Видео». Архивировано из оригинала 29 сентября 2018 г. Проверено 27 июня 2011 г.
  4. ^ «Основная биология факторов роста тромбоцитов». Сентябрь 2004 года . Проверено 8 мая 2014 г.
  5. ^ Кумар, Винай (2010). Роббинс и Колтран Патологическая основа болезней . Китай: Эльзевир. стр. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  6. ^ Фредрикссон, Линда; Ли, Хун; Эрикссон, Ульф (август 2004 г.). «Семейство PDGF: четыре генных продукта образуют пять димерных изоформ». Обзоры цитокинов и факторов роста . 15 (4): 197–204. doi :10.1016/j.cytogfr.2004.03.007. ПМИД  15207811.
  7. ^ Тишер, Эдмунд; Господирович, Денис; Митчелл, Ричард; Сильва, Мария; Шиллинг, Джеймс; Лау, Кеннет; Крисп, Трейси; Фиддес, Джон К.; Авраам, Джудит А. (декабрь 1989 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов: новый член семейства генов фактора роста тромбоцитов». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 165 (3): 1198–1206. дои : 10.1016/0006-291X(89)92729-0. ПМИД  2610687.
  8. ^ Мацуи Т, Хейдаран М, Мики Т, Попеску Н, Ла Рошель В, Краус М, Пирс Дж, Ааронсон С (1989). «Выделение новой кДНК рецептора устанавливает существование двух генов рецептора PDGF». Наука . 243 (4892): 800–804. Бибкод : 1989Sci...243..800M. дои : 10.1126/science.2536956. ПМИД  2536956.
  9. ^ Хейдаран М.А., Пирс Дж.Х., Ю Дж.К., Ломбарди Д., Артрип Дж.Э., Флеминг Т.П., Томасон А., Ааронсон С.А. (25 октября 1991 г.). «Роль образования гетеродимера альфа-бета-рецептора в активации рецептора фактора роста бета-тромбоцитов (PDGF) с помощью PDGF-AB». Ж. Биол. Хим . 266 (30): 20232–7. дои : 10.1016/S0021-9258(18)54914-0 . ПМИД  1657917.
  10. ^ Хейдаран М.А., Пирс Дж.Х., Дженсен Р.А., Мацуи Т., Ааронсон С.А. (5 ноября 1990 г.). «Химерные рецепторы фактора роста альфа- и бета-тромбоцитов (PDGF) определяют три иммуноглобулиноподобных домена рецептора альфа-PDGF, которые определяют специфичность связывания PDGF-AA». Ж. Биол. Хим . 265 (31): 18741–18744. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30572-0 . ПМИД  2172231.
  11. ^ Блажевич Т., Швайбергер А.В., Шрайнер CE, Шахнер Д., Шайбл А.М., Гройер К.С., Атанасов А.Г., Верц О., Дирш В.М., Хейсс Э.Х. (декабрь 2013 г.). «12/15-липоксигеназа способствует активации тромбоцитарного фактора роста преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3». Ж. Биол. Хим . 288 (49): 35592–35603. дои : 10.1074/jbc.M113.489013 . ПМЦ 3853304 . ПМИД  24165129. 
  12. ^ Ю Дж.К., Ли В., Ван Л.М., Урэн А., Пирс Дж.Х., Хейдаран М.А. (1995). «Дифференциальная потребность в мотиве в карбоксильном домене рецептора фактора роста альфа-тромбоцитов (альфа-PDGF) для хемотаксиса или роста фокусообразующей активности PDGF». Ж. Биол. Хим . 270 (13): 7033–7036. дои : 10.1074/jbc.270.13.7033 . ПМИД  7706238.
  13. ^ Аталиотис, П; Саймс, К; Чжоу, ММ; Хо, Л; Меркола, М. (сентябрь 1995 г.). «Передача сигналов PDGF необходима для гаструляции Xenopus laevis». Разработка . 121 (9): 3099–3110. дои : 10.1242/dev.121.9.3099. ПМИД  7555734.
  14. ^ Саймс, К; Меркола, М. (3 сентября 1996 г.). «Эмбриональные клетки мезодермы распространяются в ответ на фактор роста тромбоцитов и передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (18): 9641–4. Бибкод : 1996PNAS...93.9641S. дои : 10.1073/pnas.93.18.9641 . ПМЦ 38481 . ПМИД  8790383. 
  15. ^ Хох Р.В., Сориано П. (2003). «Роль PDGF в развитии животных». Разработка . 130 (20): 4769–4784. дои : 10.1242/dev.00721. PMID  12952899. S2CID  24124211.
  16. ^ Олофссон Б, Паюсола К, Кайпайнен А, фон Эйлер Г, Жуков В, Саксела О, Орпана А, Петтерссон РФ, Алитало К, Эрикссон У (1996). «Фактор роста эндотелия сосудов B, новый фактор роста эндотелиальных клеток». Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (6): 2567–2581. Бибкод : 1996PNAS...93.2576O. дои : 10.1073/pnas.93.6.2576 . ПМК 39839 . ПМИД  8637916. 
  17. ^ Жуков В, Паюсола К, Кайпайнен А, Чилов Д, Лахтинен И, Кукк Э, Саксела О, Калккинен Н, Алитало К (1996). «Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом тирозинкиназ рецепторов Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2)». ЭМБО Дж . 15 (2): 290–298. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00359.x. ПМК 449944 . ПМИД  8617204. 
  18. ^ Маглионе Д., Геррьеро В., Вильетто Г., Ферраро М.Г., Апреликова О., Алитало К., Дель Веккьо С., Лей К.Дж., Чоу Дж.Ю., Персико М.Г. (1993). «Две альтернативные мРНК, кодирующие ангиогенный фактор, фактор роста плаценты (PlGF), транскрибируются из одного гена хромосомы 14». Онкоген . 8 (4): 925–931. ПМИД  7681160.
  19. ^ «Пути PDGF». Архивировано из оригинала 13 ноября 2006 г. Проверено 17 ноября 2007 г.
  20. ^ аб Альварес Р.Х., Кантарджян Х.М., Кортес Дж.Э. (сентябрь 2006 г.). «Биология фактора роста тромбоцитов и его участие в заболеваниях». Мэйо Клин. Проц . 81 (9): 1241–1257. дои : 10.4065/81.9.1241. ПМИД  16970222.
  21. ^ Сун Г, Оуян Г, Бао С (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». Дж. Селл. Мол. Мед . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. ПМК 6741304 . ПМИД  15784165. 
  22. ^ Пирс Г.Ф., Мусто Т.А., Алтрок Б.В., Деуэль Т.Ф., Томасон А. (апрель 1991 г.). «Роль фактора роста тромбоцитов в заживлении ран». Дж. Селл. Биохим . 45 (4): 319–326. дои : 10.1002/jcb.240450403. PMID  2045423. S2CID  8539542.
  23. ^ abc Крачмарова И, Благоев Б, Хаак-Соренсен М, Кассем М, Манн М (июнь 2005 г.). «Механизм дивергентных эффектов факторов роста при дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток». Наука . 308 (5727): 1472–1477. Бибкод : 2005Sci...308.1472K. дои : 10.1126/science.1107627. PMID  15933201. S2CID  10690497.
  24. ^ Хаяши, А. Новый стандарт лечения несращений?. ААОС Сейчас. 2009.
  25. ^ Баррес Б.А. , Харт И.К., Коулз Х.С., Бёрн Дж.Ф., Войводик Дж.Т., Ричардсон В.Д., Рафф MC (1992). «Гибель клеток и контроль выживания клеток в линии олигодендроцитов». Клетка . 70 (1): 31–46. дои : 10.1016/0092-8674(92)90531-G. PMID  1623522. S2CID  11529297.
  26. ^ ab Proto-Oncogene+Proteins+c-sis в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  27. ^ Маккиннон Р.Д., Мацуи Т., Дюбуа-Дальк М., Ааронсон С.А. (ноябрь 1990 г.). «FGF модулирует путь развития олигодендроцитов, управляемый PDGF». Нейрон . 5 (5): 603–614. дои : 10.1016/0896-6273(90)90215-2. PMID  2171589. S2CID  23026544.
  28. ^ Пол Д., Липтон А., Клингер I (1971). «Потребности в сывороточных факторах нормальных и обезьяньих вирусных 40-трансформированных фибропластов мыши 3T3». Proc Natl Acad Sci США . 68 (3): 645–652. Бибкод : 1971PNAS...68..645P. дои : 10.1073/pnas.68.3.645 . ПМК 389008 . ПМИД  5276775. 
  29. ^ Меркола, М; Дейнингер, Польша; Шамах, С.М.; Портер, Дж; Ван, CY; Стайлз, компакт-диск (1 декабря 1990 г.). «Доминантно-негативные мутанты гена тромбоцитарного фактора роста». Гены и развитие . 4 (12б): 2333–2341. дои : 10.1101/gad.4.12b.2333 . ПМИД  2279701.
  30. ^ Фридлендер Г.Е., Лин С., Солчага Л.А., Снел Л.Б., Линч С.Е. (2013). «Роль рекомбинантного человеческого тромбоцитарного фактора роста-BB (rhPDGF-BB) в ортопедическом восстановлении и регенерации костей». Текущий фармацевтический дизайн . 19 (19): 3384–3390. дои : 10.2174/1381612811319190005. PMID  23432673. Демонстрация безопасности и эффективности rhPDGF-BB при заживлении хронических язв стоп у пациентов с диабетом и регенерации альвеолярной (челюстной) кости, утраченной из-за хронической инфекции, вызванной заболеваниями пародонта, привела к созданию двух одобренных FDA продуктов на основе этого препарата. молекула
  31. ^ Шульман Т., Зауэр Ф.Г., Джекман Р.М., Чанг К.Н., Ландольфи Н.Ф. (июль 1997 г.). «Антитело, реагирующее с доменом 4 рецептора бета-фактора роста тромбоцитов, позволяет связываться с BB, одновременно ингибируя пролиферацию за счет нарушения димеризации рецептора». Ж. Биол. Хим . 272 (28): 17400–17404. дои : 10.1074/jbc.272.28.17400 . ПМИД  9211881.
  32. ^ МакКлинток Дж.Т., Чан И.Дж., Такер С.Р., Катиал А., Тауб Ф.Е., Аотаки-Кин А.Е., Хьелмеланд Л.М. (1992). «Обнаружение транскриптов протоонкогена c-sis с помощью прямых меченных ферментом зондов кДНК и гибридизации in situ». In Vitro Cell Dev Biol . 28А (2): 102–108. дои : 10.1007/BF02631013. PMID  1537750. S2CID  9958016.
  33. ^ «Исследователи заставляют старые бета-клетки снова выглядеть молодыми» . Eurekalert.org. 12 октября 2011 г. Проверено 28 декабря 2013 г.
  34. ^ «Обнаружена новая Стэнфордская молекулярная мишень для лечения диабета» . Med.stanford.edu – Медицинский факультет Стэнфордского университета. 12 октября 2011 г. Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г. Проверено 28 декабря 2013 г.
  35. ^ Элангован, С.; д'Мелло, СР; Хонг, Л.; Росс, доктор медицинских наук; Алламарго, К.; Доусон, Д.В.; Стэнфорд, СМ; Джонсон, ГК; Самнер, доктор медицинских наук; Салем, АК (12 ноября 2013 г.). «Биопласт может восстановить кость для зубных имплантатов и черепно-лицевых дефектов». Биоматериалы . КурцвейлАИ. 35 (2): 737–747. doi :10.1016/j.bimaterials.2013.10.021. ПМЦ 3855224 . ПМИД  24161167 . Проверено 28 декабря 2013 г. 
  36. ^ Элангован С., Д'Мелло С.Р., Хонг Л., Росс Р.Д., Алламарго С., Доусон Д.В., Стэнфорд К.М., Джонсон Г.К., Самнер Д.Р., Салем А.К. (2014). «Усиление регенерации костей с помощью генно-активированной матрицы, кодирующей фактор роста тромбоцитов». Биоматериалы . 35 (2): 737–747. doi :10.1016/j.bimaterials.2013.10.021. ПМЦ 3855224 . ПМИД  24161167. 
  37. ^ Амарал, Роналду Хосе Фариас Корреа; Кавана, Брентон; О'Брайен, Фергал Джозеф; Кирни, Катал Джон (16 декабря 2018 г.). «Фактор роста тромбоцитов стабилизирует васкуляризацию в коллагеново-гликозаминогликановых каркасах». Журнал тканевой инженерии и регенеративной медицины . 13 (2): 261–273. дои : 10.1002/терм.2789 . PMID  30554484. S2CID  58767660.

Внешние ссылки