stringtranslate.com

фактор фон Виллебранда

Фактор Виллебранда ( ФВ ) ( нем. [fɔn ˈvɪləbʁant] ) — гликопротеин крови , способствующий гемостазу , в частности, адгезии тромбоцитов . Он дефицитен и/или дефектен при болезни Виллебранда и участвует во многих других заболеваниях, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру , синдром Гейде и, возможно, гемолитико-уремический синдром . [5] Предполагается, что повышенные уровни в плазме при многих сердечно-сосудистых, опухолевых, метаболических (например, диабет) заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани возникают из-за неблагоприятных изменений в эндотелии и могут предсказывать повышенный риск тромбоза . [6]

Биохимия

Синтез

VWF — это большой мультимерный гликопротеин , присутствующий в плазме крови и вырабатываемый конститутивно в виде сверхбольшого VWF в эндотелии (в тельцах Вейбеля-Паладе ), мегакариоцитах (α-гранулах тромбоцитов ) и субэндотелиальной соединительной ткани . [5]

Структура

Основной мономер VWF представляет собой белок из 2050 аминокислот . Каждый мономер содержит ряд специфических доменов с определенной функцией; следует отметить следующие элементы: [5]

Мономеры впоследствии N-гликозилируются , организуются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путем сшивания остатков цистеина через дисульфидные связи . Что касается гликозилирования, VWF является одним из немногих белков, которые несут антигены системы групп крови ABO . [5] VWF, выходящие из Гольджи, упаковываются в органеллы хранения, тельца Вейбеля-Паладе (WPB) в эндотелиальных клетках и α-гранулы в тромбоцитах. [10]

Мультимеры VWF могут быть чрезвычайно большими, >20 000 кДа , и состоять из более чем 80 субъединиц по 250 кДа каждая. Только большие мультимеры являются функциональными. Некоторые продукты расщепления, которые являются результатом продукции VWF, также секретируются, но, вероятно, не выполняют никакой функции. [5]

Мономер и мультимеры VWF.

Функция

Взаимодействие VWF и GP1b альфа. Рецептор GP1b на поверхности тромбоцитов позволяет тромбоцитам связываться с VWF, который обнажается при повреждении сосудистой сети. Домен VWF A1 (желтый) взаимодействует с внеклеточным доменом GP1ba (синий).

Основная функция фактора Виллебранда — связывание с другими белками, в частности с фактором VIII , и он важен для адгезии тромбоцитов к ранам. [5] Он не является ферментом и, следовательно, не обладает каталитической активностью.

VWF связывается с рядом клеток и молекул. Наиболее важными из них являются: [5]

VWF играет важную роль в свертывании крови. Поэтому дефицит или дисфункция VWF (болезнь Виллебранда) приводит к тенденции к кровотечению, которая наиболее очевидна в тканях с высоким сдвигом кровотока в узких сосудах. Из исследований следует, что VWF раскручивается при таких обстоятельствах, замедляя прохождение тромбоцитов. [5] Недавние исследования также предполагают, что фактор Виллебранда участвует в формировании самих кровеносных сосудов , что объясняет, почему у некоторых людей с болезнью Виллебранда развиваются сосудистые мальформации (преимущественно в пищеварительном тракте ), которые могут чрезмерно кровоточить . [11]

Катаболизм

Биологическое расщепление ( катаболизм ) VWF в значительной степени опосредовано ферментом ADAMTS13 (аббревиатура от « дизинтегрин -подобная и металлопротеаза с мотивом тромбоспондина типа 1 № 13 »). Это металлопротеиназа , которая расщепляет VWF между тирозином в позиции 842 и метионином в позиции 843 (или 1605–1606 гена) в домене A2. Это расщепляет мультимеры на более мелкие единицы, которые деградируют с помощью других пептидаз . [ 12 ]

Период полураспада vWF в плазме человека составляет около 16 часов; вариации гликозилирования молекул vWF у разных людей приводят к большему диапазону от 4,2 до 26 часов. Клетки печени, а также макрофаги поглощают vWF для клиренса через ASGPR и LRP1 . SIGLEC5 и CLEC4M также распознают vWF. [10]

Роль в заболевании

Наследственные или приобретенные дефекты VWF приводят к болезни Виллебранда (vWD), кровоточащему диатезу кожи и слизистых оболочек, вызывающему носовые кровотечения , меноррагии и желудочно-кишечные кровотечения . Момент, в который происходит мутация , определяет тяжесть кровоточащего диатеза. Существует три типа (I, II и III), а тип II далее делится на несколько подтипов. Лечение зависит от характера аномалии и тяжести симптомов. [13] Большинство случаев vWD являются наследственными, но аномалии VWF могут быть приобретенными; стеноз аортального клапана , например, был связан с vWD типа IIA, вызывая желудочно-кишечное кровотечение - ассоциация, известная как синдром Хейде . [14]

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) и гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) ADAMTS13 либо дефицитен, либо ингибируется антителами, направленными на фермент. Это приводит к снижению распада сверхбольших мультимеров VWF и микроангиопатической гемолитической анемии с отложением фибрина и тромбоцитов в мелких сосудах и некрозу капилляров. При ТТП органом, который наиболее очевидно поражается, является мозг; при ГУС — почки. [15]

Более высокие уровни VWF чаще встречаются среди людей, у которых впервые случился ишемический инсульт (из-за свертывания крови). [16] Возникновение не зависит от ADAMTS13, и единственным значимым генетическим фактором является группа крови человека . Было обнаружено, что высокие уровни VWF в плазме являются независимым предиктором большого кровотечения у пациентов с мерцательной аритмией , принимающих антикоагулянты . [17] VWF является маркером эндотелиальной дисфункции и постоянно повышается при мерцательной аритмии, что связано с неблагоприятными исходами. [18]

История

VWF назван в честь Эрика Адольфа фон Виллебранда , финского врача, который в 1926 году впервые описал наследственное нарушение свертываемости крови в семьях с Аландских островов . Хотя фон Виллебранд не определил точную причину, он отличил болезнь фон Виллебранда (vWD) от гемофилии и других форм геморрагического диатеза . [19]

В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда вызвана дефицитом плазменного фактора (а не нарушениями тромбоцитов), а в 1970-х годах белок ФВ был очищен. [5] Харви Дж. Вайс [20] и его коллеги разработали количественный анализ функции ФВ, который по сей день остается основой лабораторной оценки БВ. [21]

Взаимодействия

Было показано, что фактор Виллебранда взаимодействует с коллагеном типа I, альфа 1. [ 22]

Недавно было сообщено, что кооперация и взаимодействие в рамках факторов фон Виллебранда увеличивают вероятность адсорбции в первичном гемостазе. Такое сотрудничество доказано путем расчета вероятности адсорбции текущего VWF, когда он пересекает другой адсорбированный. Такое сотрудничество поддерживается в широком диапазоне скоростей сдвига. [23]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000110799 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000001930 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefghi Sadler JE (1998). «Биохимия и генетика фактора Виллебранда». Annual Review of Biochemistry . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . PMID  9759493.
  6. ^ Шахиди М (2017). «Тромбоз и фактор Виллебранда». Тромбоз и эмболия: от исследований к клинической практике . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 906. С. 285–306. doi :10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. PMID  27628010.
  7. ^ ab Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (июль 2012 г.). «Последовательность и структурные связи в факторе Виллебранда». Blood . 120 (2): 449–458. doi :10.1182/blood-2012-01-405134. PMC 3398765 . PMID  22490677. 
  8. ^ Якоби А.Дж., Машаги А., Танс С.Дж., Хейзинга Э.Г. (июль 2011 г.). «Кальций модулирует восприятие силы с помощью домена фактора А2 фон Виллебранда». Природные коммуникации . 2 : 385. Бибкод : 2011NatCo...2..385J. дои : 10.1038/ncomms1385. ПМК 3144584 . ПМИД  21750539. 
  9. ^ Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (июнь 2010 г.). «Значение вицинальных цистеинов, C1669 и C1670, для функции домена фактора фон Виллебранда A2». Blood . 115 (23): 4910–4913. doi :10.1182/blood-2009-12-257949. PMC 2890177 . PMID  20354169. 
  10. ^ ab Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (март 2015 г.). «биосинтез, секреция и клиренс фактора фон Виллебранда: соединяя дальние концы». Кровь . 125 (13): 2019–2028. doi : 10.1182/blood-2014-06-528406 . PMID  25712991. S2CID  27785232.
  11. ^ Randi AM, Laffan MA (январь 2017 г.). «Фактор Виллебранда и ангиогенез: основные и прикладные вопросы». Журнал тромбоза и гемостаза . 15 (1): 13–20. doi : 10.1111/jth.13551 . hdl : 10044/1/42796 . PMID  27778439. S2CID  3490036.
  12. ^ Levy GG, Motto DG, Ginsburg D (июль 2005 г.). «ADAMTS13 исполняется 3 года». Blood . 106 (1): 11–17. doi : 10.1182/blood-2004-10-4097 . PMID  15774620. S2CID  25645477.
  13. ^ Sadler JE, Budde U, Eikenboom JC, Favaloro EJ, Hill FG, Holmberg L, et al. (Октябрь 2006 г.). «Обновление патофизиологии и классификации болезни Виллебранда: отчет Подкомитета по фактору Виллебранда». Журнал тромбоза и гемостаза . 4 (10): 2103–2114. doi :10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. PMID  16889557. S2CID  23875096.
  14. ^ Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, Six I, Fabre O, Juthier F и др. (Июль 2003 г.). «Приобретенный синдром фон Виллебранда при аортальном стенозе». The New England Journal of Medicine . 349 (4): 343–349. doi : 10.1056/NEJMoa022831 . PMID  12878741.
  15. ^ Moake JL (январь 2004 г.). "фактор фон Виллебранда, ADAMTS-13 и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура". Семинары по гематологии . 41 (1): 4–14. doi :10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. PMID  14727254.
  16. ^ Denorme F, De Meyer SF (сентябрь 2016 г.). «Ось VWF-GPIb при ишемическом инсульте: уроки из моделей животных». Тромбоз и гемостаз . 116 (4): 597–604. doi :10.1160/TH16-01-0036. PMID  27029413. S2CID  4964177.
  17. ^ Ролдан В., Марин Ф., Муинья Б., Торрегроса Х.М., Эрнандес-Ромеро Д., Вальдес М. и др. (июнь 2011 г.). «Уровни фактора фон Виллебранда в плазме являются независимым фактором риска неблагоприятных событий, включая смертность и сильное кровотечение у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антикоагулянты». Журнал Американского колледжа кардиологов . 57 (25): 2496–2504. дои : 10.1016/j.jacc.2010.12.033 . ПМИД  21497043.
  18. ^ Хан AA, Томас GN, Лип G, Шанцила A (2020). «Функция эндотелия у пациентов с фибрилляцией предсердий». Annals of Medicine . 52 (1–2): 1–11. doi :10.1080/07853890.2019.1711158. PMC 7877921. PMID  31903788 . 
  19. ^ фон Виллебранд Э.А. (1926). «Hereditär pseudohemofilia» [Наследственная псевдогемофилия]. Fin Läkaresällsk Handl (на шведском языке). 68 : 87–112.Воспроизведено в Von Willebrand EA (май 1999 г.). "Наследственная псевдогемофилия". Гемофилия . 5 (3): 223–31, обсуждение 222. doi :10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID  10444294. S2CID  221750622.
  20. ^ Weiss HJ, Hoyer IW (декабрь 1973 г.). «Фактор Виллебранда: диссоциация от прокоагулянтной активности антигемофильного фактора». Science . 182 (4117): 1149–1151. Bibcode :1973Sci...182.1149W. doi :10.1126/science.182.4117.1149. PMID  4127287. S2CID  41340436.
  21. ^ Weiss HJ, Rogers J, Brand H (ноябрь 1973 г.). «Дефектная агрегация тромбоцитов, вызванная ристоцетином, при болезни Виллебранда и ее коррекция фактором VIII». Журнал клинических исследований . 52 (11): 2697–2707. doi :10.1172/JCI107464. PMC 302536. PMID  4201262 . 
  22. ^ Pareti FI, Fujimura Y, Dent JA, Holland LZ, Zimmerman TS, Ruggeri ZM (ноябрь 1986 г.). «Выделение и характеристика домена связывания коллагена в человеческом факторе фон Виллебранда». Журнал биологической химии . 261 (32): 15310–15315. doi : 10.1016/S0021-9258(18)66869-3 . PMID  3490481.
  23. ^ Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (август 2015 г.). «Сотрудничество в рамках факторов фон Виллебранда усиливает механизм адсорбции». Журнал Королевского общества, Интерфейс . 12 (109): 20150334. doi :10.1098/rsif.2015.0334. PMC 4535404. PMID  26179989 . 

Внешние ссылки