Факторы регуляции интерферона ( IRF ) — это белки, которые регулируют транскрипцию интерферонов ( см . регуляция экспрессии генов ). [1] Факторы регуляции интерферона содержат консервативную N-концевую область из примерно 120 аминокислот , которая сворачивается в структуру , которая специфически связывается с мотивами IRF-элемента (IRF-E), расположенными выше генов интерферона . [2] Некоторые вирусы выработали защитные механизмы, которые регулируют и препятствуют функциям IRF, чтобы избежать воздействия иммунной системы хозяина. [3] Например, оставшиеся части последовательности фактора регуляции интерферона различаются в зависимости от точной функции белка. [2] Герпесвирус саркомы Капоши , KSHV , [4] — это вирус рака, который кодирует четыре различных гена, подобных IRF; [5] включая vIRF1, [6] , который является трансформирующим онкобелком, ингибирующим активность интерферона 1 типа. [7] Кроме того, экспрессия генов IRF находится под эпигенетическим контролем посредством метилирования ДНК промотора . [8]
IRF в первую очередь регулируют IFN типа I в хозяине после вторжения патогена и считаются важнейшими медиаторами противовирусного ответа. После вирусной инфекции патогены обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRR), включая различные типы Toll-подобных рецепторов (TLR) и цитозольных PRR, в клетке хозяина. [3] Нисходящие сигнальные пути от активации PRR фосфорилируют повсеместно экспрессируемые IRF ( IRF1 , IRF3 и IRF7 ) через киназы IRF , такие как TANK-связывающая киназа 1 (TBK1). [9] Фосфорилированные IRF транслоцируются в ядро, где они связываются с мотивами IRF-E и активируют транскрипцию IFN типа I. В дополнение к IFN, было обнаружено, что IRF1 и IRF5 индуцируют транскрипцию провоспалительных цитокинов .
Некоторые IFN, такие как IRF2 и IRF4, регулируют активацию IFN и провоспалительных цитокинов посредством ингибирования. IRF2 содержит репрессорную область, которая подавляет экспрессию IFN типа I. IRF4 конкурирует с IRF5 и ингибирует его устойчивую активность. [3]
Помимо функций передачи сигнала IRF во врожденных иммунных реакциях , многочисленные IRF (IRF1, IRF2, IRF4 и IRF8 ) играют важную роль в развитии иммунных клеток, включая дендритные , миелоидные , естественные клетки-киллеры (NK), В- и Т- клетки. [3]
Дендритные клетки (ДК) представляют собой группу гетерогенных клеток, которые можно разделить на различные подмножества с различными функциями и программами развития. IRF4 и IRF8 определяют и направляют дифференциацию различных подмножеств ДК, стимулируя экспрессию генов, специфичных для подмножества. [3] Например, IRF4 необходим для генерации ДК CD4 +, тогда как IRF8 необходим для ДК CD8α +. Помимо IRF4 и IRF8, в развитии подмножества ДК также участвуют IRF1 и IRF2.
IRF8 также участвует в стимуляции развития макрофагов из общих миелоидных предшественников (CMP) и ингибировании гранулоцитарной дифференцировки во время расхождения гранулоцитов и моноцитов .
IRF8 и IRF4 также участвуют в регуляции развития В- и Т-клеток на нескольких стадиях. IRF8 и IRF4 выполняют избыточную функцию, направляя общие лимфоидные предшественники (CLP) в линию В-клеток. IRF8 и IRF4 также необходимы для регуляции дифференцировки В-клеток зародышевого центра (GC).
IRF являются критическими регуляторами иммунных реакций и развития иммунных клеток, а аномалии в экспрессии и функционировании IRF связаны с многочисленными заболеваниями. Из-за их критической роли в активации IFN типа I, IRF вовлечены в аутоиммунные заболевания , которые связаны с активацией системы IFN типа I, такие как системная красная волчанка (СКВ). [10] Накапливающиеся доказательства также указывают на то, что IRF играют важную роль в регуляции клеточных реакций, связанных с онкогенезом . [11] Помимо аутоиммунных заболеваний и рака, IRF также вовлечены в патогенез метаболических, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, таких как гепатостеатоз , диабет , гипертрофия сердца , атеросклероз и инсульт . [3]
Медиа, связанные с регуляторными факторами интерферона на Wikimedia Commons