stringtranslate.com

Фактор роста эндотелия сосудов А

Фактор роста эндотелия сосудов А ( VEGF-A ) — это белок , который у человека кодируется геном VEGFA . [ 5]

Функция

Этот ген является членом семейства тромбоцитарного фактора роста (PDGF)/ фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и кодирует белок, который часто встречается в виде гомодимера с дисульфидными связями. Этот белок представляет собой гликозилированный митоген , который специфически действует на эндотелиальные клетки и оказывает различные эффекты, включая опосредование повышенной проницаемости сосудов, индукцию ангиогенеза , васкулогенеза и роста эндотелиальных клеток, содействие миграции клеток и ингибирование апоптоза . Были охарактеризованы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие либо свободно секретируемые, либо связанные с клеткой изоформы. [6]

VEGF-A проявляет выраженную активность в отношении эндотелиальных клеток сосудов , в первую очередь за счет взаимодействия с рецепторами VEGFR1 и -R2, которые в значительной степени обнаружены на мембране эндотелиальных клеток. Однако он оказывает влияние на ряд других типов клеток (например, стимулирует миграцию моноцитов / макрофагов , нейроны, раковые клетки, почечные и эпителиальные клетки). In vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и миграцию клеток . VEGF-A также является вазодилататором и увеличивает проницаемость микрососудов и изначально назывался фактором проницаемости сосудов.

Во время эмбрионального развития ангиогенез инициируется, когда клетки мезодермальной мезенхимы специфицируются для дифференциации в ангиобласты, экспрессирующие рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2). Поскольку эмбриональная ткань использует больше кислорода, чем получает за счет диффузии, она становится гипоксической. Эти клетки будут секретировать сигнальную молекулу фактора эндотелия сосудов A (VEGFA), которая будет привлекать ангиобласты, экспрессирующие свой партнерский рецептор, к месту будущего ангиогенеза. Ангиобласты будут создавать каркасные структуры, которые образуют первичное капиллярное сплетение, из которого будет развиваться локальная сосудистая система. Нарушение этого гена у мышей привело к аномальному образованию эмбриональных кровеносных сосудов, что привело к недоразвитым сосудистым структурам. Этот ген также активируется во многих опухолях, и его экспрессия коррелирует с развитием опухоли и является целью во многих разрабатываемых противораковых терапевтических средствах. Повышенные уровни этого белка обнаруживаются у пациентов с синдромом POEMS, также известным как синдром Кроу-Фуказе, который является гемангиобластическим пролиферативным расстройством. Аллельные варианты этого гена связаны с микрососудистыми осложнениями диабета 1 и атеросклероза.

Обзор VEGF-A

Фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) представляет собой димерный гликопротеин, который играет важную роль в нейронах и считается основным, доминирующим индуктором роста кровеносных сосудов. VEGFA необходим для взрослых во время ремоделирования органов и заболеваний, которые затрагивают кровеносные сосуды, например, при заживлении ран, ангиогенезе опухолей, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации. Во время раннего развития позвоночных происходит васкулогенез, что означает, что эндотелий конденсируется в кровеносные сосуды. Дифференциация эндотелиальных клеток зависит от экспрессии VEGFA, и если экспрессия отменена, это может привести к гибели эмбриона. VEGFA вырабатывается группой из трех основных изоформ в результате альтернативного сплайсинга, и если вырабатываются любые три изоформы (VEGFA120, VEGFA164 и VEGFA188), то это не приведет к дефектам сосудов и смерти полного нокаута VEGFA у мышей. VEGFA играет важную роль в роли нейронов, поскольку им также необходимо сосудистое снабжение, и отмена экспрессии VEGFA из нейронных предшественников приведет к дефектам васкуляризации мозга и апоптозу нейронов. Анти-VEGFA-терапия может использоваться для лечения пациентов с нежелательным ангиогенезом и сосудистой утечкой при раке и заболеваниях глаз, но также может привести к ингибированию нейрогенеза и нейропротекции. VEGFA может использоваться для лечения пациентов с нейродегенеративными и нейропатическими состояниями, а также для увеличения проницаемости сосудов, что остановит гематоэнцефалический барьер и увеличит инфильтрацию воспалительных клеток. [7] [8] [9]

Использование

Также подавление опухолей . [10]

Клиническое значение

Повышенный уровень этого белка связан с синдромом POEMS , также известным как синдром Кроу-Фуказе. [11] Мутации в этом гене связаны с пролиферативной и непролиферативной диабетической ретинопатией . [12]

Лечение ишемической болезни сердца

При ишемической кардиомиопатии приток крови к мышечным клеткам сердца частично или полностью снижается, что приводит к гибели клеток и образованию рубцовой ткани. Поскольку мышечные клетки заменяются фиброзной тканью, сердце теряет способность сокращаться, что ставит под угрозу сердечную функцию. [13] Обычно, если приток крови к сердцу нарушен, со временем развиваются новые кровеносные сосуды, обеспечивая альтернативное кровообращение пораженным клеткам. Жизнеспособность сердца после сильно ограниченного кровотока зависит от способности сердца обеспечивать это коллатеральное кровообращение. [14] Было обнаружено, что экспрессия VEGF-A индуцируется ишемией миокарда, и более высокий уровень экспрессии VEGF-A связан с лучшим развитием коллатерального кровообращения во время ишемии. [15] [16]

Активация VEGF-A

Когда клетки лишены кислорода, они увеличивают свою продукцию VEGF-A. VEGF-A опосредует рост новых кровеносных сосудов из уже существующих сосудов (ангиогенез) путем связывания с рецепторами клеточной поверхности VEGFR1 и VEGFR2 , двумя тирозинкиназами, расположенными в эндотелиальных клетках сердечно-сосудистой системы. Эти два рецептора действуют через различные пути, способствуя пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, а также формированию трубчатых структур. [17]

VEGFR2

Связывание VEGF-A с VEGFR2 приводит к объединению двух молекул VEGFR2 с образованием димера. После этой димеризации, посредством действия самого рецептора, фосфатная группа добавляется к определенным тирозинам внутри молекулы в процессе, называемом аутофосфорилированием . [ 18] Автофосфорилирование этих аминокислот позволяет сигнальным молекулам внутри клетки связываться с рецептором и активироваться. Эти сигнальные молекулы включают белок, активируемый рецептором VEGF ( VRAP ), PLC-γ и Nck . [19] [20] [21]

Каждый из них важен для сигнализации, необходимой для ангиогенеза. Сигнализация VRAP (также известная как специфический адаптер Т-клеток) и Nck важны для реорганизации структурных компонентов клетки, позволяя клеткам перемещаться в области, где они необходимы. [21] [22] PLC-γ жизненно важен для пролиферативных эффектов сигнализации VEGF-A. Активация фосфолипазы PLC-γ приводит к повышению уровня кальция в клетке, что приводит к активации протеинкиназы C (PKC). [23] PKC фосфорилирует митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) ERK , которая затем перемещается в ядро ​​клетки и принимает участие в ядерной сигнализации. [24] Попав в ядро, ERK активирует различные факторы транскрипции, которые инициируют экспрессию генов, участвующих в клеточной пролиферации. [25] Активация другого MAPK ( p38 MAPK ) с помощью VEGFR2 важна для транскрипции генов, связанных с клеточной миграцией. [26]

VEGFR1

Активность тирозинкиназы VEGFR1 менее эффективна, чем у VEGFR2, и ее активации недостаточно для реализации пролиферативных эффектов VEGF-A. [27] Основная роль VEGFR1 заключается в привлечении клеток, ответственных за развитие клеток крови. [28]

Текущие исследования

Было показано, что инъекция VEGF-A собакам после сильно ограниченного притока крови к сердцу вызвала увеличение образования коллатеральных кровеносных сосудов по сравнению с собаками, которые не получали лечение VEGF-A. [16] Также было показано, что у собак доставка VEGF-A в области сердца с небольшим или отсутствующим притоком крови усилила образование коллатеральных кровеносных сосудов и повысила жизнеспособность клеток в этой области. [29] В генной терапии ДНК, кодирующая интересующий ген, интегрируется в вектор вместе с элементами, которые способны способствовать экспрессии гена. Затем вектор вводится либо в мышечные клетки сердца, либо в кровеносные сосуды, снабжающие сердце. Затем для экспрессии этих генов используется естественный механизм клетки. [30] В настоящее время проводятся клинические испытания на людях для изучения эффективности генной терапии с VEGF-A в восстановлении кровотока и функции областей сердца с сильно ограниченным кровотоком. [31] [32] [33] До сих пор этот тип терапии оказался как безопасным, так и полезным. [33] [34]

Взаимодействия

Было показано, что фактор роста эндотелия сосудов А взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000112715 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000023951 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Mattei MG, Borg JP, Rosnet O, Marmé D, Birnbaum D (февраль 1996 г.). «Присвоение генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста плаценты (PLGF) областям хромосомы человека 6p12-p21 и 14q24-q31 соответственно». Genomics . 32 (1): 168–169. doi :10.1006/geno.1996.0098. PMID  8786112.
  6. ^ "Entrez Gene: Фактор роста эндотелия сосудов А".
  7. ^ Маккензи, Франческа и Рурберг, Кристиана . «Различные роли VEGF-A в нервной системе». Разработка (nd): 1371-380. http://dev.biologist.org/. 15 апреля 2012 г. Веб. 19 марта 2013 г.
  8. ^ Крезе, Софи, Жерар Кули, Кристин Винсент и Николь М. Дуарен. «Отрицательное влияние экспрессии генов Hox на развитие нервной системы». Развитие (nd): 4301-313. http://dev.biologists.org/. 15 сентября 2002 г. Веб. 19 марта 2013 г.
  9. ^ Соединенные Штаты Америки. Университет Джонса Хопкинса. http://omim.org. Виктор А. МакКьюсик. Университет Джонса Хопкинса, 26 февраля 2013 г. Веб. 19 марта 2013 г.
  10. ^ Stockmann C, Doedens A, Weidemann A, Zhang N, Takeda N, Greenberg JI, Cheresh DA, Johnson RS (ноябрь 2008 г.). «Удаление фактора роста эндотелия сосудов в миелоидных клетках ускоряет опухолеобразование». Nature . 456 (7223): 814–818. Bibcode :2008Natur.456..814S. doi :10.1038/nature07445. PMC 3103772 . PMID  18997773. 
  11. ^ Dispenzieri A (ноябрь 2007 г.). «Синдром ПОЭМ». Blood Rev. 21 ( 6): 285–299. doi :10.1016/j.blre.2007.07.004. PMID  17850941.
  12. ^ Ватанабэ Д., Судзума К., Судзума И., Охаши Х., Одзима Т., Куримото М., Мураками Т., Кимура Т., Такаги Х. (март 2005 г.). «Уровни ангиопоэтина 2 и фактора роста эндотелия сосудов в стекловидном теле у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией». Am. J. Ophthalmol . 139 (3): 476–481. doi :10.1016/j.ajo.2004.10.004. PMID  15767056.
  13. ^ Бельтрами Калифорния, Финато Н, Рокко М, Феруглио Г.А., Пуричелли С, Сигола Е, Куайни Ф, Зонненблик Э.Х., Оливетти Г., Анверса П. (январь 1994 г.). «Структурные основы терминальной недостаточности при ишемической кардиомиопатии у человека». Тираж . 89 (1): 151–63. дои : 10.1161/01.cir.89.1.151 . ПМИД  8281642.
  14. ^ Sabia PJ, Powers ER, Ragosta M, Sarembock IJ, Burwell LR, Kaul S (декабрь 1992 г.). «Связь между коллатеральным кровотоком и жизнеспособностью миокарда у пациентов с недавним инфарктом миокарда». N. Engl. J. Med . 327 (26): 1825–1831. doi : 10.1056/NEJM199212243272601 . PMID  1448120.
  15. ^ Banai S, Shweiki D, Pinson A, Chandra M, Lazarovici G, Keshet E (август 1994 г.). «Повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, вызванное ишемией миокарда: последствия для коронарного ангиогенеза». Cardiovasc. Res . 28 (8): 1176–9. doi :10.1093/cvr/28.8.1176. PMID  7525061.
  16. ^ ab Chalothorn D, Clayton JA, Zhang H, Pomp D, Faber JE (июль 2007 г.). «Плотность коллатерали, ремоделирование и экспрессия VEGF-A сильно различаются у разных штаммов мышей». Physiol. Genomics . 30 (2): 179–191. CiteSeerX 10.1.1.325.6534 . doi :10.1152/physiolgenomics.00047.2007. PMID  17426116. 
  17. ^ Хууско Дж., Мерентие М., Дейкстра М.Х., Риханен М.М., Карвинен Х., Риссанен Т.Т., Ванвильдемерш М., Хедман М., Липпонен Дж., Хейнонен С.Е., Эрикссон Ю., Сибуя М., Юля-Херттуала С. (апрель 2010 г.). «Влияние лигандов VEGF-R1 и VEGF-R2 на ангиогенные реакции и функцию левого желудочка у мышей». Кардиоваск. Рез . 86 (1): 122–30. дои : 10.1093/cvr/cvp382 . ПМИД  19955220.
  18. ^ Dougher-Vermazen M, Hulmes JD, Böhlen P, Terman BI (ноябрь 1994 г.). «Биологическая активность и сайты фосфорилирования бактериально экспрессируемого цитозольного домена рецептора KDR VEGF». Biochem. Biophys. Res. Commun . 205 (1): 728–38. doi :10.1006/bbrc.1994.2726. PMID  7999104.
  19. ^ Wu LW, Mayo LD, Dunbar JD, Kessler KM, Ozes ON, Warren RS, Donner DB (март 2000 г.). «VRAP — это адаптерный белок, который связывает KDR, рецептор фактора роста эндотелиальных клеток сосудов». J. Biol. Chem . 275 (9): 6059–6062. doi : 10.1074/jbc.275.9.6059 . PMID  10692392.
  20. ^ Takahashi T, Yamaguchi S, Chida K, Shibuya M (июнь 2001 г.). «Единственный сайт аутофосфорилирования на KDR/Flk-1 необходим для VEGF-A-зависимой активации PLC-гамма и синтеза ДНК в эндотелиальных клетках сосудов». EMBO J . 20 (11): 2768–2778. doi :10.1093/emboj/20.11.2768. PMC 125481 . PMID  11387210. 
  21. ^ ab Lamalice L, Houle F, Huot J (ноябрь 2006 г.). «Фосфорилирование Tyr1214 в VEGFR-2 запускает набор Nck и активацию Fyn, что приводит к активации SAPK2/p38 и миграции эндотелиальных клеток в ответ на VEGF». J. Biol. Chem . 281 (45): 34009–34020. doi : 10.1074/jbc.M603928200 . PMID  16966330.
  22. ^ Matsumoto T, Bohman S, Dixelius J, Berge T, Dimberg A, Magnusson P, Wang L, Wikner C, Qi JH, Wernstedt C, Wu J, Bruheim S, Mugishima H, Mukhopadhyay D, Spurkland A, Claesson-Welsh L (июль 2005 г.). «VEGF рецептор-2 Y951 сигнализация и роль для молекулы адаптера TSAd в опухолевом ангиогенезе». EMBO J . 24 (13): 2342–2353. doi :10.1038/sj.emboj.7600709. PMC 1173150 . PMID  15962004. 
  23. ^ Xia P, Aiello LP, Ishii H, Jiang ZY, Park DJ, Robinson GS, Takagi H, Newsome WP, Jirousek MR, King GL (ноябрь 1996 г.). «Характеристика влияния фактора роста эндотелия сосудов на активацию протеинкиназы C, ее изоформ и рост эндотелиальных клеток». J. Clin. Invest . 98 (9): 2018–2026. doi :10.1172/JCI119006. PMC 507645. PMID  8903320 . 
  24. ^ Хохлачев АВ, Канагараджа Б, Вильсбахер Дж, Робинсон М, Аткинсон М, Голдсмит Э, Кобб МХ (май 1998). «Фосфорилирование МАР-киназы ERK2 способствует ее гомодимеризации и ядерной транслокации». Cell . 93 (4): 605–615. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81189-7 . PMID  9604935. S2CID  10773160.
  25. ^ Cui TX, Lin G, Lapensee CR, Calinescu AA, Rathore M, Streeter C, Piwien-Pilipuk G, Lanning N, Jin H, Carter-Su C, Qin ZS, Schwartz J (апрель 2011 г.). "C/EBP{beta} опосредует экспрессию множественных целевых генов, регулируемую гормоном роста". Mol. Endocrinol . 25 (4): 681–93. doi :10.1210/me.2010-0232. PMC 3063086. PMID  21292824 . 
  26. ^ Kobayashi M, Nishita M, Mishima T, Ohashi K, Mizuno K (февраль 2006 г.). «MAPKAPK-2-опосредованная активация LIM-киназы имеет решающее значение для VEGF-индуцированного ремоделирования актина и миграции клеток». EMBO J . 25 (4): 713–726. doi :10.1038/sj.emboj.7600973. PMC 1383554 . PMID  16456544. 
  27. ^ Seetharam L, Gotoh N, Maru Y, Neufeld G, Yamaguchi S, Shibuya M (январь 1995 г.). «Уникальная передача сигнала от тирозинкиназы FLT, рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF». Онкоген . 10 (1): 135–47. PMID  7824266.
  28. ^ Луттун А, Тджва М, Мунс Л, Ву Ю, Анджелилло-Шеррер А, Ляо Ф, Надь Дж.А., Хупер А, Приллер Дж., Де Клерк Б, Компернолле В., Дачи Е, Болен П., Деверчин М., Герберт Дж.М., Фава Р., Мэттис П., Кармелиет Дж., Коллен Д., Дворжак Х.Ф., Хиклин DJ, Кармелиет П. (август 2002 г.). «Реваскуляризация ишемизированных тканей с помощью лечения PlGF и ингибирование опухолевого ангиогенеза, артрита и атеросклероза с помощью анти-Flt1». Нат. Мед . 8 (8): 831–40. дои : 10.1038/nm731. PMID  12091877. S2CID  42212854.
  29. ^ Ferrarini M, Arsic N, Recchia FA, Zentilin L, Zacchigna S, Xu X, Linke A, Giacca M, Hintze TH (апрель 2006 г.). «Трансдукция VEGF165, опосредованная аденоассоциированным вирусом, улучшает жизнеспособность сердечной ткани и функциональное восстановление после постоянной коронарной окклюзии у сознательных собак». Circ. Res . 98 (7): 954–961. doi : 10.1161/01.RES.0000217342.83731.89 . PMID  16543500.
  30. ^ Лаву М., Гундевар С., Лефер Д.Дж. (май 2011 г.). «Генная терапия ишемической болезни сердца». J. Mol. Cell. Cardiol . 50 (5): 742–750. doi :10.1016/j.yjmcc.2010.06.007. PMC 2995818. PMID  20600100 . 
  31. ^ Rosengart TK, Lee LY, Patel SR, Sanborn TA, Parikh M, Bergman GW, Hachamovitch R, Szulc M, Kligfield PD, Okin PM, Hahn RT, Devereux RB, Post MR, Hackett NR, Foster T, Grasso TM, Lesser ML, Isom OW, Crystal RG (август 1999 г.). «Генная терапия ангиогенеза: оценка фазы I прямого интрамиокардиального введения аденовирусного вектора, экспрессирующего кДНК VEGF121, лицам с клинически значимой тяжелой ишемической болезнью сердца». Circulation . 100 (5): 468–74. doi : 10.1161/01.cir.100.5.468 . PMID  10430759.
  32. ^ Ripa RS, Wang Y, Jørgensen E, Johnsen HE, Hesse B, Kastrup J (август 2006 г.). «Интрамиокардиальная инъекция плазмиды фактора роста эндотелия сосудов-A165 с последующим фактором стимуляции колоний гранулоцитов для индукции ангиогенеза у пациентов с тяжелой хронической ишемической болезнью сердца». Eur. Heart J . 27 (15): 1785–1792. doi : 10.1093/eurheartj/ehl117 . PMID  16825290.
  33. ^ ab Хедман М, Хартикайнен Дж, Сюванне М, Стьернвалл Дж, Хедман А, Кивела А, Ваннинен Э, Муссало Х, Кауппила Э, Симула С, Нарванен О, Рантала А, Пеухкуринен К, Ниеминен М.С., Лааксо М, Юля-Херттуала С (июнь 2003 г.). «Безопасность и осуществимость катетерного локального внутрикоронарного переноса генов фактора роста эндотелия сосудов для профилактики постангиопластики и рестеноза стента, а также для лечения хронической ишемии миокарда: результаты II фазы исследования ангиогенеза Куопио (KAT)». Тираж . 107 (21): 2677–2683. doi : 10.1161/01.CIR.0000070540.80780.92 . PMID  12742981.
  34. ^ Хедман М, Муона К, Хедман А, Кивела А, Сюванне М, Эрянен Дж, Рантала А, Стьернвалл Дж, Ниеминен М.С., Хартикайнен Дж, Юла-Херттуала С (май 2009 г.). «Восьмилетнее наблюдение за безопасностью пациентов с ишемической болезнью сердца после локального внутрикоронарного переноса гена VEGF». Джин Тер . 16 (5): 629–634. дои : 10.1038/gt.2009.4 . ПМИД  19212427.
  35. ^ Luque A, Carpizo DR, Iruela-Arispe ML (июнь 2003 г.). «ADAMTS1/METH1 ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток путем прямого связывания и секвестрации VEGF165». J. Biol. Chem . 278 (26): 23656–23665. doi : 10.1074/jbc.M212964200 . PMID  12716911.
  36. ^ Inoki I, Shiomi T, Hashimoto G, Enomoto H, Nakamura H, Makino K, Ikeda E, Takata S, Kobayashi K, Okada Y (февраль 2002 г.). «Фактор роста соединительной ткани связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ингибирует VEGF-индуцированный ангиогенез». FASEB J . 16 (2): 219–21. doi : 10.1096/fj.01-0332fje . hdl : 2297/15944 . PMID  11744618. S2CID  39414461.
  37. ^ Mamluk R, Gechtman Z, Kutcher ME, Gasiunas N, Gallagher J, Klagsbrun M (июль 2002 г.). «Нейропилин-1 связывает фактор роста эндотелия сосудов 165, фактор роста плаценты-2 и гепарин через свой домен b1b2». J. Biol. Chem . 277 (27): 24818–24825. doi : 10.1074/jbc.M200730200 . PMID  11986311.
  38. ^ Soker S, Takashima S, Miao HQ, Neufeld G, Klagsbrun M (март 1998). «Нейропилин-1 экспрессируется эндотелиальными и опухолевыми клетками как специфичный для изоформы рецептор фактора роста эндотелия сосудов». Cell . 92 (6): 735–745. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81402-6 . PMID  9529250. S2CID  547080.

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .