stringtranslate.com

Фактор IX

Фактор IX ( EC 3.4.21.22), также известный как фактор Кристмаса , является одной из сериновых протеаз, участвующих в коагуляции ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B.

Он был открыт в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас был обнаружен недостаток именно этого фактора, что привело к гемофилии . [5] Фактор свертывания крови IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Физиология

Свертывание крови и путь протеина С.

Фактор IX вырабатывается как зимоген , неактивный предшественник. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется и затем расщепляется фактором XIa (контактного пути) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) для получения двухцепочечной формы, где цепи связаны дисульфидным мостиком . [ 7] [8] При активации в фактор IXa , в присутствии Ca 2+ , мембранных фосфолипидов и кофактора фактора VIII, он гидролизует одну связь аргинин - изолейцин в факторе X, образуя фактор Xa.

Фактор IX ингибируется антитромбином . [7]

Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В мышиных моделях мутации в области промотора фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип. [9]

Архитектура домена

Факторы VII , IX и X играют ключевые роли в свертывании крови и также имеют общую доменную архитектуру. [10] Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и С-концевого трипсиноподобного пептидазного домена, который осуществляет каталитическое расщепление.

Архитектура домена белка человеческого фактора IX, где каждый домен белка представлен цветным прямоугольником

Было показано, что N-концевой домен EGF, по крайней мере частично, отвечает за связывание тканевого фактора . [10] Уилкинсон и др . пришли к выводу, что остатки 88–109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку комплекса, активирующего фактор X. [11]

Структуры всех четырех доменов были решены. Структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена была определена для свиного белка. [12] Структура домена Gla, который отвечает за Ca(II)-зависимое связывание фосфолипидов, также была определена с помощью ЯМР . [13]

Было решено несколько структур «суперактивных» мутантов [14] , которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками в каскаде свертывания крови.

Генетика

У человека ген F9 расположен на Х-хромосоме в позиции q27.1.

Поскольку ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2), мутации потери функции являются рецессивными, сцепленными с Х-хромосомой : мужчины испытывают фенотип заболевания гораздо чаще, чем женщины. Было обнаружено по меньшей мере 534 мутации, вызывающих заболевание в этом гене. [15] Ген F9 был впервые клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви . [16]

Полли , трансгенная клонированная овца породы Полл Дорсет , несущая ген фактора IX, была получена доктором Яном Уилмутом в Институте Рослина в 1997 году. [17]

Роль в заболевании

Дефицит фактора IX вызывает болезнь Кристмаса ( гемофилию B ). [5] Было описано более 3000 вариантов фактора IX, затрагивающих 73% из 461 остатков; [22] некоторые не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к значительному нарушению свертываемости крови. Первоначальная мутация болезни Кристмаса была идентифицирована путем секвенирования ДНК Кристмаса, выявившего мутацию, которая изменила цистеин на серин. [23] Рекомбинантный фактор IX используется для лечения болезни Кристмаса. Формулы включают:

Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания крови и могут вызывать заболевания свертывания крови, такие как тромбоз глубоких вен . Эта мутация усиления функции делает белок гиперфункциональным и связана с семейной тромбофилией с ранним началом. [36]

Дефицит фактора IX лечится инъекцией очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или клеток животных. Транексамовая кислота может быть полезна для пациентов, перенесших операцию, у которых унаследован дефицит фактора IX, для снижения периоперационного риска кровотечения. [37]

Список всех мутаций фактора IX составляется и поддерживается EAHAD. [38]

Фактор свертывания крови IX включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101981 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031138 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, Dacie JV, Pitney WR (декабрь 1952 г.). «Болезнь Кристмаса: состояние, ранее ошибочно принимаемое за гемофилию». British Medical Journal . 2 (4799): 1378–82. doi :10.1136/bmj.2.4799.1378. PMC 2022306. PMID  12997790. 
  6. ^ ab Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ ab Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (фактор Рождества)». Журнал клинических исследований . 61 (6): 1528–38. doi :10.1172/JCI109073. PMC 372679. PMID  659613 . 
  8. ^ Таран Л.Д. (июль 1997). "Фактор IX системы свертывания крови: обзор". Биохимия. Биохимия . 62 (7): 685–93. PMID  9331959.
  9. ^ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (сентябрь 1995 г.). «Возрастная регуляция экспрессии гена фактора свертывания IX у нормальных и трансгенных мышей». Blood . 86 (6): 2198–205. doi : 10.1182/blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . PMID  7662969.
  10. ^ ab Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (февраль 2002 г.). «N-концевой эпидермальный фактор роста-подобный домен в факторе IX и факторе X представляет собой важный мотив распознавания для связывания с тканевым фактором». Журнал биологической химии . 277 (5): 3622–31. doi : 10.1074/jbc.M111202200 . PMID  11723140.
  11. ^ Wilkinson FH, Ahmad SS, Walsh PN (февраль 2002 г.). «Домен второго эпидермального фактора роста (EGF2) фактора IXa опосредует связывание тромбоцитов и сборку комплекса, активирующего фактор X». Журнал биологической химии . 277 (8): 5734–41. doi : 10.1074/jbc.M107753200 . PMID  11714704.
  12. ^ Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (октябрь 1995 г.). "Рентгеновская структура фактора свертывания IXa: активный сайт и модульная структура, связанные с активностью Xase и гемофилией B". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9796–800. Bibcode : 1995PNAS ...92.9796B. doi : 10.1073/pnas.92.21.9796 . PMC 40889. PMID  7568220. 
  13. ^ Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (сентябрь 1995 г.). «Структура домена фактора IX, богатого гамма-карбоксиглутаминовой кислотой, связанного с ионами кальция». Биохимия . 34 (38): 12126–37. doi :10.1021/bi00038a005. PMID  7547952.
  14. ^ Zögg T, Brandstetter H (декабрь 2009 г.). "Структурная основа активации человеческого фактора свертывания крови IXa с помощью кофактора и субстрата". Структура . 17 (12): 1669–78. doi : 10.1016/j.str.2009.10.011 . PMID  20004170.
  15. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  16. ^ Курачи К, Дэви Э. У. (ноябрь 1982 г.). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор IX». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (21): 6461–4. Bibcode : 1982PNAS...79.6461K. doi : 10.1073/pnas.79.21.6461 . PMC 347146. PMID  6959130 . 
  17. ^ Николл Д. (2002). Введение в генную инженерию. Второе издание . Cambridge University Press. стр. 257.
  18. ^ ab "Rixubis EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 19 декабря 2014 г. Получено 1 июня 2024 г.
  19. ^ "Health Canada New Drug Authorizations: 2016 Highlights". Health Canada . 14 марта 2017 г. Получено 7 апреля 2024 г.
  20. ^ "Alprolix EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 8 июня 2007 г. Получено 7 июня 2024 г.
  21. ^ "Refixia (Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd)". Управление по контролю за оборотом терапевтических товаров (TGA) . 13 сентября 2024 г. Получено 15 сентября 2024 г.
  22. ^ Goodeve AC (2015). «Гемофилия B: молекулярный патогенез и анализ мутаций». Журнал тромбоза и гемостаза . 13 (7): 1184–1195. doi :10.1111/jth.12958. PMC 4496316. PMID  25851415 . 
  23. ^ Taylor SA, Duffin J, Cameron C, Teitel J, Garvey B, Lillicrap DP (январь 1992 г.). «Характеристика исходной мутации болезни Кристмаса (цистеин 206----серин): от клинического распознавания до молекулярного патогенеза». Тромбоз и гемостаз . 67 (1): 63–5. doi :10.1055/s-0038-1648381. PMID  1615485. S2CID  25251813.
  24. ^ "Benefix EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Получено 17 июня 2020 г.
  25. ^ "Idelvion EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Получено 17 июня 2020 г.
  26. ^ "Alprolix EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 11 августа 2020 г. Получено 17 июня 2020 г.
  27. ^ "Refixia EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 18 июня 2020 г. Получено 17 июня 2020 г.
  28. ^ "Benefix (coagulation factor ix-recombinant kit"). DailyMed . 1 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 29 января 2023 г. Получено 23 марта 2024 г.
  29. ^ "Idelvion-coagulation factor ix recombinant human kit". DailyMed . 30 июня 2023 г. Архивировано из оригинала 27 января 2023 г. Получено 23 марта 2024 г.
  30. ^ "Alprolix (фактор свертывания крови ix-рекомбинантный, набор белков слияния fc". DailyMed . 25 мая 2023 г. Архивировано из оригинала 7 февраля 2023 г. Получено 23 марта 2024 г.
  31. ^ "Ixinity (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix). DailyMed . 23 февраля 2021 г. Архивировано из оригинала 28 сентября 2023 г. Получено 23 марта 2024 г.
  32. ^ "Ixinity (набор рекомбинантного фактора свертывания крови ix). DailyMed . 9 января 2024 г. Архивировано из оригинала 3 декабря 2022 г. Получено 23 марта 2024 г.
  33. ^ "Rebinyn ((coagulation factor ix- recombinant,glycopegylated kit"). DailyMed . 11 августа 2022 г. Архивировано из оригинала 29 ноября 2022 г. Получено 23 марта 2024 г.
  34. ^ "Rixubis (coagulation factor ix-recombinant kit"). DailyMed . 22 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 2 июля 2022 г. Получено 23 марта 2024 г.
  35. ^ "Alphanine SD (coagulation factor ix- human kit"). DailyMed . 18 января 2024 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2024 г. Получено 23 марта 2024 г.
  36. ^ Симиони П., Тормене Д., Тоннин Г., Гавассо С., Булато С., Якобелли Н.П., Финн Дж.Д., Шпиция Л., Раду С., Арруда В.Р. (октябрь 2009 г.). «Х-сцепленная тромбофилия с мутантным фактором IX (фактор IX Падуя)». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (17): 1671–5. doi : 10.1056/NEJMoa0904377 . hdl : 11577/2438365 . ПМИД  19846852.
  37. ^ Росси М., Джаярам Р., Саид Р. (сентябрь 2011 г.). «Бывают ли у пациентов с гемофилией, перенесших операцию на сердце, хорошие результаты хирургического вмешательства?». Интерактивная сердечно-сосудистая и торакальная хирургия . 13 (3): 320–31. doi : 10.1510/icvts.2011.272401 . PMID  21712351.
  38. ^ "Главная: База данных вариантов гена фактора 9 EAHAD". Архивировано из оригинала 28.10.2020 . Получено 23.10.2020 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки