stringtranslate.com

Фармакофор

Пример модели фармакофора

В медицинской химии и молекулярной биологии фармакофор — это абстрактное описание молекулярных характеристик, необходимых для молекулярного распознавания лиганда биологической макромолекулой . ИЮПАК определяет фармакофор как «ансамбль стерических и электронных характеристик, необходимый для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и для запуска (или блокирования) ее биологического ответа». [1] Модель фармакофора объясняет, как структурно разнообразные лиганды могут связываться с общим рецепторным сайтом. Кроме того, модели фармакофора можно использовать для идентификации посредством de novo дизайна или виртуального скрининга новых лигандов, которые будут связываться с тем же рецептором.

Функции

Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействия с сайтами связывания внутри рецептора.
Пример фармакофорной модели сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК А. [2] Белые палочки представляют атомы углерода бензодиазепина диазепама , а зеленые представляют атомы углерода небензодиазепина CGS-9896 . Красные и синие палочки представляют атомы кислорода и азота, которые присутствуют в обеих структурах. Красные сферы , обозначенные H1 и H2/A3, являются, соответственно, донорными и акцепторными сайтами водородных связей в рецепторе, тогда как L1, L2 и L3 обозначают липофильные сайты связывания.

Типичные особенности фармакофора включают гидрофобные центроиды, ароматические кольца, акцепторы или доноры водородных связей , катионы и анионы . Эти точки фармакофора могут быть расположены на самом лиганде или могут быть проецируемыми точками, предположительно расположенными в рецепторе.

Характеристики должны соответствовать различным химическим группам со схожими свойствами, чтобы идентифицировать новые лиганды. Взаимодействия лиганда с рецептором обычно являются «полярно-положительными», «полярно-отрицательными» или «гидрофобными». Четко определенная модель фармакофора включает как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.

Разработка модели

Процесс разработки модели фармакофора обычно включает следующие этапы:

  1. Выберите обучающий набор лигандов – Выберите структурно разнообразный набор молекул, который будет использоваться для разработки модели фармакофора. Поскольку модель фармакофора должна уметь различать молекулы с биоактивностью и без нее, набор молекул должен включать как активные, так и неактивные соединения.
  2. Конформационный анализ – создание набора низкоэнергетических конформаций, которые, вероятно, содержат биоактивную конформацию для каждой из выбранных молекул.
  3. Молекулярное наложение – Наложение («подгонка») всех комбинаций низкоэнергетических конформаций молекул. Могут быть подобраны схожие ( биоизостерические ) функциональные группы, общие для всех молекул в наборе ( например , фенильные кольца или группы карбоновых кислот). Набор конформаций (одна конформация от каждой активной молекулы), который приводит к наилучшему подгону, считается активной конформацией.
  4. Абстракция – Преобразуйте наложенные молекулы в абстрактное представление. Например, наложенные фенильные кольца можно было бы более концептуально назвать фармакофорным элементом «ароматическое кольцо». Аналогично, гидроксильные группы можно было бы обозначить как фармакофорный элемент « донор/акцептор водородной связи ».
  5. Валидация – Модель фармакофора – это гипотеза, объясняющая наблюдаемую биологическую активность набора молекул, которые связываются с общей биологической целью . Модель действительна только в той мере, в какой она способна учитывать различия в биологической активности ряда молекул.

По мере того, как становятся доступными сведения о биологической активности новых молекул, модель фармакофора может обновляться для дальнейшего ее уточнения.

Приложения

В современной вычислительной химии фармакофоры используются для определения основных характеристик одной или нескольких молекул с одинаковой биологической активностью . Затем в базе данных разнообразных химических соединений можно искать больше молекул, которые имеют одинаковые характеристики и расположены в одинаковой относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки моделей 3D-QSAR . Такие инструменты и связанная с ними концепция «привилегированных структур», которые «определяются как молекулярные каркасы, способные предоставлять полезные лиганды для более чем одного типа рецептора или фермента-мишени путем разумных структурных модификаций», [3] помогают в открытии лекарств . [4]

История

Исторически современная идея фармакофора была популяризирована Лемонтом Киром , который упоминает эту концепцию в 1967 году [5] и использует этот термин в публикации 1971 года [6]. Тем не менее, Ф. В. Шулер в книге 1960-х годов [7] использует выражение «фармакофорная часть», которое соответствует современной концепции.

Разработка этой концепции часто ошибочно приписывается Полу Эрлиху . Однако ни предполагаемый источник [8], ни какие-либо другие его работы не упоминают термин «фармакофор» и не используют эту концепцию. [9]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). «Глоссарий терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации ИЮПАК 1998 г.)». Pure and Applied Chemistry . 70 (5): 1129–1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
  2. ^ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). "GABA и лиганды рецепторов глутамата и их терапевтический потенциал при расстройствах ЦНС". В Gad SC (ред.). Справочник по открытию лекарств . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience/J. Wiley. стр. 797–907. ISBN 0-471-21384-5.
  3. ^ Дуарте, CD и др. (2007), «Привилегированные структуры: полезная концепция для рационального проектирования новых ведущих лекарственных препаратов», Mini Rev Med Chem , 7 (11): 1108–1119, doi : 10.2174/138955707782331722, PMID  18045214.
  4. ^ Джангампалли Ади, Прадипкиран (февраль 2019 г.). «Модели на основе фармакофоров для терапевтических препаратов против фосфорилированного тау при болезни Альцгеймера». Drug Discovery Today . 24 (2): 616–623. doi :10.1016/j.drudis.2018.11.005. PMC 6397090. PMID  30453058 . 
  5. ^ Kier LB (сентябрь 1967). «Молекулярный орбитальный расчет предпочтительных конформаций ацетилхолина, мускарина и мускарона». Mol. Pharmacol . 3 (5): 487–94. PMID  6052710.
  6. ^ Kier LB (1971). Молекулярная орбитальная теория в исследовании лекарств . Бостон: Academic Press. С. 164–169. ISBN 0-12-406550-3.
  7. ^ Schueler FW (1960). Хемобиодинамика и разработка лекарств . McGraw-Hill.
  8. ^ Эрлих П. (1909). «Über den jetzigen Stand der Chemotherapie». Бер. Дтч. хим. Гес . 42 : 17–47. дои : 10.1002/cber.19090420105.
  9. ^ JH van Drie (2007). «Монти Кир и происхождение концепции фармакофора» (PDF) . Интернет-электронный журнал молекулярного дизайна . 6 : 271–279.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Следующие пакеты компьютерного программного обеспечения позволяют пользователю моделировать фармакофор, используя различные методы вычислительной химии: