stringtranslate.com

Фенилпропаноламин

Фенилпропаноламин ( PPA ) – симпатомиметик , который используется как противозастойное средство и средство для подавления аппетита . [4] [1] [5] Его обычно использовали в рецептурных и безрецептурных препаратах от кашля и простуды . В ветеринарии его используют для контроля недержания мочи у собак. [6] [7]

Химия

Модель заполнения пространства фенилпропаноламином

PPA также известен как β-гидроксиамфетамин и принадлежит к химическим классам фенэтиламинов и амфетаминов . [4] [8] [9] Он тесно связан с катинонами (β-кетоамфетаминами). [8] Соединение существует в виде четырех стереоизомеров , которые включают d- ( правовращающий ) и l -норэфедрин ( левовращающий ), а также d- и l - норпсевдоэфедрин . [9] [5] d -норпсевдоэфедрин также известен как катин , [4] [9] и в природе встречается в Catha edulis ( кат ). [10] Фармацевтические препараты PPA различаются по стереоизомерному составу в разных странах, что может объяснить различия в неправильном использовании и профилях побочных эффектов . [5] Аналоги PPA включают эфедрин , псевдоэфедрин , амфетамин , метамфетамин и катинон . [8]

По своей структуре PPA относится к классу замещенных фенэтиламинов , состоящих из циклической бензольной или фенильной группы, двухуглеродного этильного фрагмента и терминального азота, отсюда и название фенэтиламин . [11] Метильная группа на альфа-углероде (первый атом углерода перед азотистой группой) также делает это соединение членом класса замещенных амфетаминов . [11] Эфедрин является N -метиловым аналогом PPA.

Экзогенные соединения этого семейства слишком быстро разлагаются моноаминоксидазой, чтобы быть активными при любых дозах, кроме самых высоких. [11] Однако добавление α-метиловой группы позволяет соединению избежать метаболизма и оказать эффект. [11] В целом, N -метилирование первичных аминов увеличивает их эффективность, тогда как β-гидроксилирование снижает активность ЦНС, но обеспечивает большую селективность в отношении адренергических рецепторов. [11]

История

Фенилпропаноламин был запатентован в 1938 году. [12] В США PPA больше не продается из-за повышенного риска геморрагического инсульта . [13] Однако в некоторых странах Европы он все еще доступен либо по рецепту, либо иногда без рецепта. В Канаде он был отозван с рынка 31 мая 2001 года. [14] Он был добровольно отозван с австралийского рынка к июлю 2001 года. [15] В Индии использование человеком PPA и его составов было запрещено 10 февраля 2011 года . 16] , но запрет был отменен судебной властью в сентябре 2011 года. [17]

Фармакология

Механизм действия

Хотя первоначально считалось, что PPA действует как прямой агонист адренергических рецепторов , впоследствии было обнаружено, что PPA проявляет лишь слабое или незначительное сродство к этим рецепторам и вместо этого был охарактеризован как непрямой симпатомиметик [5] , который действует, индуцируя высвобождение норадреналина и тем самым активируя адренергическую активность. рецепторы. [18]

Фармакодинамика

PPA действует главным образом как селективный агент, высвобождающий норадреналин . [18] Он также действует как агент, высвобождающий дофамин , с примерно в 10 раз меньшей эффективностью . [18] Стереоизомеры препарата обладают лишь слабым или незначительным сродством к α- и β-адренергическим рецепторам . [18]

Многие симпатические гормоны и нейротрансмиттеры основаны на фенэтиламиновом скелете и обычно функционируют в реакциях типа «бей или беги», таких как увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления, расширение зрачков, увеличение энергии, высыхание слизистых оболочек, повышенное потоотделение и значительное количество дополнительных эффектов. [ нужна цитата ]

Профили активности изомеров

Фармакокинетика

Норэфедрин является метаболитом амфетамина , как показано ниже.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Некоторые наркотики увеличивают вероятность возникновения дежавю у потребителя, что приводит к сильному ощущению того, что событие или опыт, переживаемый в данный момент, уже переживался в прошлом. Некоторые фармацевтические препараты, взятые вместе, также могут быть причиной дежавю . Тайминен и Яаскелайнен (2001) [31] сообщили о случае, когда здоровый мужчина начал испытывать сильные и периодические ощущения дежавю после совместного приема препаратов амантадина и фенилпропаноламина для облегчения симптомов гриппа. Этот опыт показался ему настолько интересным, что он прошел полный курс лечения и сообщил о нем психологам, чтобы они описали его в качестве примера. Из-за дофаминергического действия препаратов и предыдущих результатов электродной стимуляции мозга (например, Bancaud, Brunet-Bourgin, Chauvel и Halgren, 1994) [32] Тайминен и Яскеляйнен предполагают, что дежавю возникает в результате гипердофаминергического действия. в мезиально- височных областях мозга.

Легальное положение

В Швеции PPA по-прежнему доступен в составе противозастойных средств, отпускаемых по рецепту; [33] PPA также все еще доступен в Германии. Он используется в некоторых лекарствах -полипиллах , таких как капсулы Wick DayMed.

В Соединенном Королевстве PPA был доступен во многих препаратах от кашля и простуды «все в одном», которые обычно также содержат парацетамол или другой анальгетик и кофеин , и их также можно было приобрести отдельно; однако он больше не одобрен для использования человеком. Для приобретения PPA для академического использования требуется европейская лицензия категории 1.

В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в ноябре 2000 года выпустило рекомендацию общественного здравоохранения [34] против использования препарата. В этой рекомендации FDA требовало, но не требовало, чтобы все фармацевтические компании прекратили продажу продуктов, содержащих ППА. По оценкам агентства, PPA вызывает от 200 до 500 инсультов в год среди пользователей в возрасте от 18 до 49 лет. В 2005 году FDA исключило PPA из безрецептурной продажи и лишило его статуса «общепризнанного безопасного и эффективного» (GRASE). [35] Согласно Закону CARES 2020 года , для повторного выхода на рынок требуется одобрение FDA. [36]

Из-за его потенциального использования при производстве амфетамина фенилпропаноламин контролируется Законом о борьбе с эпидемией метамфетамина 2005 года . Однако он по-прежнему доступен для ветеринарного применения у собак для лечения недержания мочи .

На международном уровне пункт повестки дня сессии Комиссии по наркотическим средствам 2000 года содержал призыв к включению стереоизомера норэфедрина в Таблицу I Конвенции Организации Объединенных Наций против незаконного оборота наркотических средств и психотропных веществ . [37]

Лекарства, содержащие PPA, были запрещены в Индии 27 января 2011 года. [38] 13 сентября 2011 года Высокий суд Мадраса отменил запрет на производство и продажу педиатрических препаратов PPA и нимесулида . [39]

Примечания

  1. ^ Было показано, что 4-гидроксиамфетамин метаболизируется в 4-гидроксинорэфедрин под действием дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) in vitro , и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo . [21] [26] Данные исследований, в которых измерялось влияние концентраций DBH в сыворотке на метаболизм 4-гидроксиамфетамина у людей, позволяют предположить, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамина в 4-гидроксинорэфедрин ; [26] [28] однако другие данные исследований на животных позволяют предположить, что эта реакция катализируется DBH в синаптических везикулах норадренергических нейронов головного мозга. [29] [30]

Справочные примечания

  1. ^ [20] [21] [22 ] [ 23 ] [24] [25] [26] [27]

Рекомендации

  1. ^ ab Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 828–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  2. ^ «Использование фенилпропаноламина, побочные эффекты и предупреждения».
  3. ↑ Анвиса (24 июля 2023 г.). «RDC № 804 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 804 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 25 июля 2023 г.). Архивировано из оригинала 27 августа 2023 года . Проверено 27 августа 2023 г.
  4. ^ abc Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 70–71. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  5. ^ abcd Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 219–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  6. ^ Гупта RC (23 апреля 2012 г.). Ветеринарная токсикология: основные и клинические принципы. Академическая пресса. стр. 458–. ISBN 978-0-12-385927-3.
  7. ^ Ривьер Ж. Э., Папич М. Г. (17 марта 2009 г.). Ветеринарная фармакология и терапия. Джон Уайли и сыновья. стр. 1309–. ISBN 978-0-8138-2061-3.
  8. ^ abc Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (2008). Принципы медицинской химии Фоя. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 643–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  9. ^ abc King LA (2009). Судебная химия злоупотребления психоактивными веществами: Руководство по контролю над наркотиками. Королевское химическое общество. стр. 53–. ISBN 978-0-85404-178-7.
  10. ^ Балинт Э.Э., Фалькей Г., Балинт Г.А. (2009). «Хат – спорное растение». Венская клиническая больница . 121 (19–20): 604–614. дои : 10.1007/s00508-009-1259-7. PMID  19921126. S2CID  22816940.
  11. ^ abcde Westfall DP, Westfall TC (2010). «Глава 12: Адренергические агонисты и антагонисты: КЛАССИФИКАЦИЯ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ». В Брантоне Л.Л., Чабнере Б.А., Ноллманне Б.К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 9780071624428. ХИМИЯ И ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИХ АМИНОВ
    β-Фенилэтиламин (табл. 12–1) можно рассматривать как исходное соединение симпатомиметических аминов, состоящее из бензольного кольца и этиламиновой боковой цепи. Структура позволяет производить замены в ароматическом кольце, α- и β-атомах углерода и концевой аминогруппе с образованием множества соединений с симпатомиметической активностью. ...N-метилирование увеличивает эффективность первичных аминов ...
    Замещение на атоме α-углерода
    . Эта замена блокирует окисление МАО, значительно продлевая продолжительность действия некатехоламинов, поскольку их деградация во многом зависит от действия этого фермента. . Таким образом, продолжительность действия таких наркотиков, как эфедрин или амфетамин, измеряется часами, а не минутами. Аналогичным образом, соединения с α-метильным заместителем сохраняются в нервных окончаниях и с большей вероятностью высвобождают НЭ из мест хранения. Такие агенты, как метараминол, проявляют большую степень непрямой симпатомиметической активности.
    Замена β-углеродного атома.
    Замена гидроксильной группы β-углерода обычно снижает активность в ЦНС, главным образом потому, что она снижает растворимость в липидах. Однако такая замена значительно усиливает агонистическую активность как α-, так и β-адренергических рецепторов. Хотя эфедрин менее эффективен, чем метамфетамин, в качестве центрального стимулятора, он более эффективен в расширении бронхиол и повышении артериального давления и частоты сердечных сокращений.
  12. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 541. ИСБН 9783527607495.
  13. ^ Юн Б.В., Пэ Х.Дж., Хон К.С., Ли С.М., Пак Б.Дж., Ю К.Х. и др. (январь 2007 г.). «Фенилпропаноламин, содержащийся в средствах от простуды, и риск геморрагического инсульта». Неврология . 68 (2): 146–149. doi : 10.1212/01.wnl.0000250351.38999.f2. PMID  17210897. S2CID  211233331.
  14. ^ «Рекомендации, предупреждения и отзывы - 2001». Здоровье Канады . 7 января 2009 г. Архивировано из оригинала 3 мая 2010 г.
  15. ^ «Предупреждение о фенилпропаноламине». Управление терапевтическими товарами . 7 марта 2006 г. Проверено 31 декабря 2018 г.
  16. ^ «Наркотики запрещены в Индии». Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благосостояния семьи, правительство Индии . Центральная организация по контролю за стандартами на лекарства. Архивировано из оригинала 13 октября 2013 года . Проверено 7 января 2014 г.
  17. ^ «Высокий суд Мадраса отменяет запрет на производство и продажу педиатрических препаратов нимесулида и PPA - India Medical Times» .
  18. ^ abcde Ротман Р.Б., Ву Н., Партилла Дж.С., Рот Б.Л. , Хуфайсен С.Дж., Комптон-Тот Б.А. и др. (октябрь 2003 г.). «Характеристика in vitro родственных эфедрину стереоизомеров биогенных аминопереносчиков и рецептором обнаруживает селективное действие в качестве субстратов переносчика норэпинефрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 307 (1): 138–145. дои : 10.1124/jpet.103.053975. PMID  12954796. S2CID  19015584.
  19. ^ Ротман Р.Б., Бауманн М.Х. (2006). «Терапевтический потенциал субстратов-переносчиков моноаминов». Актуальные темы медицинской химии . 6 (17): 1845–1859. дои : 10.2174/156802606778249766. ПМИД  17017961.
  20. ^ «Информация о назначении Adderall XR» (PDF) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . Shire US Inc., декабрь 2013 г., стр. 12–13 . Проверено 30 декабря 2013 г.
  21. ^ аб Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином». В Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., Рош В.Ф., Зито В. (ред.). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 9781609133450. Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общей структурной матрицей для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п -гидроксиамфетамина. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п -гидроксинорэфедрин. Альтернативно, прямое окисление амфетамина DA-β-гидроксилазой может дать норэфедрин.
  22. ^ Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF) . Журнал биологической химии . 249 (2): 454–458. дои : 10.1016/S0021-9258(19)43051-2 . ПМИД  4809526 . Проверено 6 ноября 2014 г. Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода про- R и образование 1-норэфедрина, (2S , 1R ) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропана из d -амфетамина.
  23. ^ Крюгер С.К., Уильямс Д.Э. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств». Фармакология и терапия . 106 (3): 357–387. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. ПМК 1828602 . ПМИД  15922018. 
    Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO
  24. ^ Кэшман-младший, Сюн Ю.Н., Сюй Л., Яновский А. (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавинсодержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 288 (3): 1251–1260. ПМИД  10027866.
  25. ^ Сантагати Н.А., Феррара Г., Марраццо А., Ронсисвалле Г. (сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим обнаружением». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 30 (2): 247–255. дои : 10.1016/S0731-7085(02)00330-8. ПМИД  12191709.
  26. ^ abc Sjoerdsma A, фон Штудниц W (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека при использовании гидроксиамфетамина в качестве субстрата». Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 20 (2): 278–284. doi :10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x. ПМК 1703637 . PMID  13977820. Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорэфедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и эффекта его действия. ингибиторы у человека. ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что гидроксилирование происходит в тканях организма. ... основная часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин. 
  27. ^ Баденхорст К.П., ван дер Слюис Р., Эразмус Э., ван Дейк А.А. (сентябрь 2013 г.). «Глициновая конъюгация: значение в метаболизме, роль глицин-N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на межиндивидуальные вариации». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 9 (9): 1139–1153. дои : 10.1517/17425255.2013.796929. PMID  23650932. S2CID  23738007. Рисунок 1. Глициновая конъюгация бензойной кислоты. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-КоА. Эта реакция катализируется лигазами средней цепи кислоты HXM-A и HXM-B:CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью GLYAT с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, КоАСГ и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
  28. ^ Хорвиц Д., Александр Р.В., Ловенберг В., Кейзер Х.Р. (май 1973 г.). «Дофамин-β-гидроксилаза сыворотки человека. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Исследование кровообращения . 32 (5): 594–599. дои :10.1161/01.RES.32.5.594. PMID  4713201. S2CID  28641000. Биологическое значение различных уровней активности DβH в сыворотке изучалось двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и у двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксинорэфедрина, был сопоставим у всех испытуемых (6,5–9,62) (табл. 3).
  29. ^ Фриман Дж. Дж., Сульсер Ф. (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксинорэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология . 13 (12): 1187–1190. дои : 10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID  4457764. У видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным путем метаболизма, п -гидроксиамфетамин (POH) и п -гидроксинорэфедрин (PHN) могут вносить вклад в фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение реакций p -гидроксилирования и β-гидроксилирования важно для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения амфетамина крысам ПОН был обнаружен в моче и плазме. Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+)-амфетамина и образование заметных количеств PHN из (+)-POH в тканях мозга in vivo подтверждают точку зрения, что ароматическое гидроксилирование амфетамина после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и затем POH транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощаясь норадренергическими нейронами головного мозга, где (+)-POH преобразуется в везикулах-хранилищах под действием дофамин-β-гидроксилазы в PHN.
  30. ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральные дофаминергические и серотонинергические системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 251 (3): 901–908. PMID  2600821. Метаболизм p -OHA в p -OHNor хорошо известен, и дофамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренэргических нейронах, может легко превращать p -OHA в p -OHNor после внутрижелудочкового введения.
  31. ^ Тайминен Т., Яскеляйнен СК (сентябрь 2001 г.). «Интенсивные и повторяющиеся переживания дежавю, связанные с амантадином и фенилпропаноламином, у здорового мужчины». Журнал клинической неврологии . 8 (5): 460–462. дои : 10.1054/jocn.2000.0810. PMID  11535020. S2CID  6733989.
  32. ^ Банко Дж., Брюне-Буржен Ф., Шовель П., Халгрен Э. (февраль 1994 г.). «Анатомическое происхождение дежавю и ярких «воспоминаний» при височной эпилепсии человека». Мозг . 117 (Часть 1): 71–90. дои : 10.1093/brain/117.1.71. ПМИД  8149215.
  33. ^ «Ринексин в Farmaceutiska Specialiteter i Sverige» [«Ринексин» из фармацевтической отрасли Швеции] (каталог лекарств) (на шведском языке) . Проверено 7 января 2014 г.
  34. ^ «Рекомендации по фенилпопаноламину» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 6 ноября 2000 г. Архивировано из оригинала 26 января 2010 г.
  35. ^ «Информационная страница фенилпропаноламина (PPA) - FDA переводит PPA из безрецептурного отпуска» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 23 декабря 2005 г. Архивировано из оригинала 12 января 2009 г.
  36. ^ Обзор лекарств, отпускаемых без рецепта (OTC) | Реформа безрецептурных монографий в Законе CARES
  37. ^ Реализация международных договоров о контроле над наркотиками: изменения в сфере контроля над веществами. Вена: Комиссия по наркотическим средствам, сорок третья сессия. 6–15 марта 2000 г. Архивировано из оригинала 14 августа 2003 г.
  38. ^ «Небезопасные препараты - нимесулид, цизаприд, фенилпропаноламин запрещены». 27 января 2011 г.
  39. ^ «Высокий суд Мадраса отменяет запрет на производство и продажу PPA» . Scribd.com. 13 сентября 2011 года . Проверено 7 января 2014 г.

Внешние ссылки