stringtranslate.com

Флавинсодержащая монооксигеназа 3

Флавинсодержащая монооксигеназа 3 ( FMO3 ) , также известная как диметиланилинмонооксигеназа [образующая N-оксид] 3 и триметиламинмонооксигеназа , представляет собой флавопротеиновый фермент ( EC 1.14.13.148 ), который у человека кодируется геном FMO3 . [5] [6] [7] [8] Этот фермент катализирует следующую химическую реакцию , среди прочих: [8]

триметиламин + НАДФН + H + + O 2 триметиламин N -оксид + НАДФ + + H 2 O

FMO3 является основным флавинсодержащим изоферментом монооксигеназы , который экспрессируется в печени взрослых людей. [8] [9] [10] Человеческий фермент FMO3 катализирует несколько типов реакций, включая: N -оксигенацию первичных, вторичных и третичных аминов ; [9] [11] S -оксигенацию нуклеофильных серосодержащих соединений; [9] [11] и 6-метилгидроксилирование противоракового агента диметилксантенон уксусной кислоты ( DMXAA ). [9] [ 12 ]

FMO3 является основным ферментом у людей, который катализирует N -окисление триметиламина в N -оксид триметиламина; [8] [10] FMO1 также делает это, но в гораздо меньшей степени, чем FMO3. [13] [14] Генетические недостатки фермента FMO3 вызывают первичную триметиламинурию , также известную как «синдром запаха рыбы». [8] [15] FMO3 также участвует в метаболизме многих ксенобиотиков (т. е. экзогенных соединений , которые обычно не присутствуют в организме), [9] [10] таких как окислительное дезаминирование амфетамина . [9] [16] [17]

Лиганды

Рак

Ген FMO3 , как было отмечено, постепенно подавляется в неопластических кератиноцитах, положительных на вирус папилломы человека , полученных из пренеопластических поражений шейки матки на разных уровнях злокачественности. [20] По этой причине FMO3 , вероятно, связан с опухолеобразованием и может быть потенциальным прогностическим маркером прогрессирования пренеопластических поражений шейки матки. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000007933 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026691 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Shephard EA, Dolphin CT, Fox MF, Povey S, Smith R, Phillips IR (июнь 1993 г.). «Локализация генов, кодирующих три различные флавинсодержащие монооксигеназы, на хромосоме 1q человека». Genomics . 16 (1): 85–9. doi :10.1006/geno.1993.1144. PMID  8486388.
  6. ^ Dolphin CT, Riley JH, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (февраль 1998 г.). «Структурная организация гена человеческой флавинсодержащей монооксигеназы 3 (FMO3), предпочтительного кандидата на синдром запаха рыбы, определенная непосредственно из геномной ДНК». Genomics . 46 (2): 260–7. doi :10.1006/geno.1997.5031. PMID  9417913.
  7. ^ "Ген Энтреза: FMO3 флавин, содержащий монооксигеназу 3".
  8. ^ abcdefghijklm Триметиламинмонооксигеназа (Homo sapiens) | BRENDA. Технический университет Брауншвейга. Июль 2016 г. Получено 18 сентября 2016 г. триметиламинурия (синдром запаха рыбы) связана с дефектным печеночным N-окислением триметиламина, полученного из пищи, катализируемым флавинсодержащей монооксигеназой ... Дефицит FMO3 приводит к триметиламинурии или синдрому запаха рыбы ... изофермент FMO3 регулирует превращение N,N,N-триметиламина в его N-оксид и, следовательно, контролирует высвобождение летучего N,N,N-триметиламина из отдельного
  9. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Krueger SK, Williams DE (июнь 2005 г.). "Mammalian flavin-related monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolic". Pharmacol. Ther . 106 (3): 357–387. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001 . PMC 1828602. PMID  15922018. Вторая мера предосторожности в отношении прогнозирования субстратной специфичности фермента FMO заключается в том, что должны играть роль и другие факторы, помимо размера и заряда, но эти параметры недостаточно изучены. Примером может служить высокая селективность, наблюдаемая с человеческим FMO3, по сравнению с другими ферментами FMO, в N-оксигенации важного конститутивного субстрата триметиламина (Lang et al., 1998). ... Наиболее эффективным человеческим FMO в N-оксигенации фенэтиламина является FMO3, основной FMO, присутствующий в печени взрослого человека; Km составляет от 90 до 200 мкМ (Lin & Cashman, 1997b). ... Особое значение для этого обзора имеет тот факт, что у людей, гомозиготных по определенным аллельным вариантам FMO3 (например, нулевым вариантам), также наблюдается нарушение метаболизма по отношению к другим субстратам FMO, включая ранитидин, никотин, тиобензамид и производные фенотиазина (таблица 4; Cashman et al., 1995, 2000; Kang et al., 2000; Cashman, 2002; Park et al., 2002; Lattard et al., 2003a, 2003b). ... Метаболическая активация этионамида бактериальным FMO аналогична активации млекопитающих FMO тиобензамида с образованием гепатотоксичных сульфиновых и сульфиновых кислотных метаболитов. Неудивительно, что лаборатория доктора Ортиса де Монтеллано и наша собственная обнаружили, что этионамид является субстратом для человеческих FMO1, FMO2 и FMO3 (неопубликованные наблюдения). 
    Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO
    Таблица 6: S-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные FMO
    Таблица 7: Действия FMO, не включающие S- или N-оксигенацию
  10. ^ abcdefghi Hisamuddin IM, Yang VW (июнь 2007 г.). «Генетические полиморфизмы человеческой флавинсодержащей монооксигеназы 3: последствия для метаболизма лекарств и клинические перспективы». Pharmacogenomics . 8 (6): 635–643. doi :10.2217/14622416.8.6.635. PMC 2213907 . PMID  17559352. Другие лекарственные субстраты использовались для анализов как in vitro, так и in vivo. ... FMO3 является наиболее широко экспрессируемым FMO в печени взрослого человека [12]. Его структура и функция, а также последствия его полиморфизмов были широко изучены [8,12,13]. Этот фермент имеет широкую субстратную специфичность, включая третичные амины, полученные из пищи, триметиламин, тирамин и никотин; широко используемые препараты, включая циметидин, ранитидин, клозапин, метимазол, итоприд, кетоконазол, тамоксифен и сулиндак сульфид; а также агрохимикаты, такие как органофосфаты и карбаматы [14–22]. 
  11. ^ abcde Cashman JR (сентябрь 2000 г.). "Human flavin-related monooxygenase: soilspecificity and role in drug metabolic". Curr. Drug Metab . 1 (2): 181–191. doi :10.2174/1389200003339135. PMID  11465082. Человеческий FMO3 N-оксигенирует первичные, вторичные и третичные амины, тогда как человеческий FMO1 высокоэффективен только при N-оксигенировании третичных аминов. Как человеческий FMO1, так и FMO3 S-оксигенируют ряд нуклеофильных серосодержащих субстратов и в некоторых случаях делают это с большой стереоселективностью. ... Для аминов с меньшими ароматическими заместителями, такими как фенэтиламины, часто эти соединения эффективно N-оксигенируются человеческим FMO3. ... Образование (S)-никотин N-1'-оксида также может быть использовано в качестве высокостереоселективного зонда функции человеческого FMO3 для взрослых людей, которые курят сигареты. Наконец, циметидин S-оксигенация или ранитидин N-окисление также могут быть использованы в качестве функционального зонда человеческого FMO3. С учетом недавнего наблюдения генетического полиморфизма человеческого FMO3 и плохого фенотипа метаболизма в определенных популяциях людей, вариант человеческого FMO3 может способствовать неблагоприятным лекарственным реакциям или преувеличенному клиническому ответу на определенные лекарства.
  12. ^ ab Zhou S, Kestell P, Paxton JW (июль 2002 г.). «6-метилгидроксилирование противоракового агента 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты (DMXAA) флавинсодержащей монооксигеназой 3». Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 179–183. doi :10.1007/bf03190455. PMID  12365199. S2CID  21583717. Только FMO3 образовывал 6-OH-MXAA с той же скоростью, что и в цитохромах P-450 (CYP)1A2, экспрессируемых cDNA. Результаты данного исследования показывают, что человеческий FMO3 обладает способностью образовывать 6-OH-MXAA, но играет менее важную роль в этой реакции, чем CYP1A2, который, как было показано, катализирует образование 6-OH-MXAA.
  13. ^ Tang WH, Hazen SL (октябрь 2014 г.). "Вклад микробиоты кишечника в сердечно-сосудистые заболевания". J. Clin. Invest . 124 (10): 4204–4211. doi :10.1172/JCI72331. PMC 4215189 . PMID  25271725. В недавних исследованиях каждый из членов семейства FMO был клонирован и экспрессирован, чтобы определить, какой из них обладал синтетической способностью использовать ТМА в качестве субстрата для генерации ТМАО. FMO1, FMO2 и FMO3 были способны образовывать ТМАО, хотя удельная активность FMO3 была по крайней мере в 10 раз выше, чем у других FMO (54). Кроме того, сверхэкспрессия FMO3 у мышей значительно увеличивала уровни ТМАО в плазме, в то время как подавление FMO3 снижало уровни ТМАО (54). Как у людей, так и у мышей наблюдалось снижение экспрессии FMO3 в печени у самцов по сравнению с самками (25, 54) и могло быть вызвано желчными кислотами, содержащимися в пище, посредством механизма, в котором участвует FXR (54). 
  14. ^ Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J, Allayee H, Lee R, Graham M, Crooke R, Edwards PA, Hazen SL, Lusis AJ (2013). «Триметиламин-N-оксид, метаболит, связанный с атеросклерозом, демонстрирует сложную генетическую и диетическую регуляцию». Cell Metab . 17 (1): 49–60. doi :10.1016/j.cmet.2012.12.011. PMC 3771112 . PMID  23312283. Уровни циркулирующего триметиламин-N-оксида (TMAO) тесно связаны с атеросклерозом. Теперь мы рассмотрим генетические, диетические и гормональные факторы, регулирующие уровни TMAO. Мы демонстрируем, что два члена семейства флавинмонооксигеназ, FMO1 и FMO3, окисляют триметиламин (ТМА), полученный из метаболизма холина кишечной флорой, до ТМАО. Кроме того, мы показываем, что FMO3 проявляет в 10 раз более высокую удельную активность, чем FMO1. 
  15. ^ Dolphin CT, Janmohamed A, Smith RL, Shephard EA, Phillips IR (1997). «Миссенс-мутация в гене флавинсодержащей монооксигеназы 3, FMO3, лежит в основе синдрома запаха рыбы». Nat. Genet . 17 (4): 491–4. doi :10.1038/ng1297-491. PMID  9398858. S2CID  24732203.
  16. ^ Glennon RA (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: агенты, связанные с амфетамином». В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фойе (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. стр. 646–648. ISBN 978-1-60913-345-0. Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан, или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, анорексигенное и симпатомиметическое действие и является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом P450 и флавинмонооксигеназой.
  17. ^ abc Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A (март 1999). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина человеческой флавинсодержащей монооксигеназой (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». J. Pharmacol. Exp. Ther . 288 (3): 1251–1260. PMID  10027866.
  18. ^ abcde Robinson-Cohen C, Newitt R, Shen DD, Rettie AE, Kestenbaum BR, Himmelfarb J, Yeung CK (август 2016 г.). "Ассоциация вариантов FMO3 и концентрации N-оксида триметиламина, прогрессирования заболевания и смертности у пациентов с ХБП". PLOS ONE . ​​11 (8): e0161074. Bibcode :2016PLoSO..1161074R. doi : 10.1371/journal.pone.0161074 . PMC 4981377 . PMID  27513517. TMAO образуется из триметиламина (TMA) посредством метаболизма печеночной флавинсодержащей монооксигеназной изоформы 3 (FMO3). ... FMO3 катализирует окисление катехоламинов или вазопрессоров, высвобождающих катехоламины, включая тирамин, фенилэтиламин, адреналин и норадреналин [32, 33]. 
  19. ^ In vitro и in vivo ингибирование человеческой флавинсодержащей монооксигеназы формы 3 (FMO3) в присутствии пищевых индолов. Сентябрь 1999 г. Получено 15 апреля 2024 г. После 3-недельного вводного периода 5 добровольцев продолжали соблюдать диету без глюкозинолатов в течение 3 недель (контрольная группа), а 5 других потребляли 300 г вареной брюссельской капусты в день (группа проростков). Активность человеческой флавинсодержащей монооксигеназы измеряли путем определения уровней триметиламина и триметиламин N-оксида в моче. В контрольной группе наблюдались схожие соотношения триметиламина к триметиламин N-оксиду, в то время как в группе проростков соотношения триметиламина к триметиламин N-оксиду были увеличены в 2,6–3,2 раза, и, таким образом, функциональная активность флавинсодержащей монооксигеназы была значительно снижена.
  20. ^ ab Ротондо Х.К., Боси С., Басси С., Феррацин М., Ланца Г., Гафа Р., Магри Э., Селватичи Р., Торресани С., Марси Р., Гарутти П., Негрини М., Тоньон М., Мартини Ф (апрель 2015 г.). «Изменения экспрессии генов при прогрессировании неоплазии шейки матки, выявленные с помощью микроматричного анализа цервикальных неопластических кератиноцитов». J Клеточная Физиол . 230 (4): 802–812. дои : 10.1002/jcp.24808. hdl : 11392/2066612 . PMID  25205602. S2CID  24986454.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки