stringtranslate.com

Флавинсодержащая монооксигеназа

Семейство белков флавинсодержащих монооксигеназ ( FMO ) специализируется на окислении ксеносубстратов с целью облегчения выведения этих соединений из живых организмов. [1] Эти ферменты могут окислять широкий спектр гетероатомов , особенно мягких нуклеофилов , таких как амины , сульфиды и фосфиты . Для этой реакции требуется кислород, кофактор NADPH и простетическая группа FAD . [2] [3] [4] FMO имеют несколько общих структурных особенностей, таких как домен связывания NADPH , домен связывания FAD и консервативный остаток аргинина, присутствующий в активном центре. В последнее время ферменты FMO привлекли большое внимание фармацевтической промышленности как в качестве лекарственной мишени для различных заболеваний, так и в качестве средства для метаболизма пролекарственных соединений в активные фармацевтические препараты. [5] Эти монооксигеназы часто неправильно классифицируются, поскольку они имеют профили активности, схожие с профилями цитохрома P450 (CYP450), который является основным участником окислительного метаболизма ксенобиотиков . Однако ключевое различие между этими двумя ферментами заключается в том, как они продолжают окислять свои соответствующие субстраты; ферменты CYP используют простетическую группу оксигенированного гема , в то время как семейство FMO использует FAD для окисления своих субстратов.

История

До 1960-х годов считалось, что окисление ксенотоксичных материалов полностью осуществляется CYP450 . Однако в начале 1970-х годов доктор Дэниел Циглер из Техасского университета в Остине обнаружил печеночный флавопротеин, выделенный из печени свиньи, который, как было обнаружено, окисляет широкий спектр различных аминов до их соответствующего нитросостояния . Этот флавопротеин, названный «ферментом Циглера», проявлял необычные химические и спектрометрические свойства. После дальнейшей спектроскопической характеристики и исследования пула субстратов этого фермента доктор Циглер обнаружил, что этот фермент связывает исключительно молекулу FAD, которая может образовывать промежуточное соединение C4a-гидроксипероксифлавин, и что этот фермент может окислять широкий спектр субстратов без общих структурных особенностей, включая фосфины , сульфиды , соединения селена и другие. Как только это было замечено, фермент доктора Циглера был переклассифицирован как широкополосная флавиновая монооксигеназа . [6]

В 1984 году первые доказательства существования множественных форм FMO были получены двумя разными лабораториями, когда из легких кролика были выделены два различных FMO. С тех пор более 150 различных ферментов FMO были успешно выделены из самых разных организмов. [7] До 2002 года только 5 ферментов FMO были успешно выделены из млекопитающих. Однако группа исследователей обнаружила шестой ген FMO, расположенный на человеческой хромосоме 1. [ 8] В дополнение к шестому FMO, открытому в 2002 году, лаборатории доктора Яна Филипса и Элизабет Шеппард обнаружили второй кластер генов у людей, который состоит из 5 дополнительных псевдогенов для FMO на человеческой хромосоме 1. [9]

Эволюция семейства генов FMO

Семейство генов FMO сохраняется во всех изученных до сих пор типах , поэтому некоторые формы семейства генов FMO можно найти у всех изученных эукариот . Гены FMO характеризуются определенными структурными и функциональными ограничениями, которые привели к эволюции различных типов FMO для выполнения различных функций. Расхождение между функциональными типами FMO (FMO 1–5) произошло до того, как амфибии и млекопитающие разделились на отдельные классы . FMO5, обнаруженный у позвоночных , по-видимому, эволюционно старше других типов FMO, что делает FMO5 первым функционально отличным членом семейства FMO. Филогенетические исследования показывают, что FMO1 и FMO3 являются самыми последними FMO, которые эволюционировали в ферменты с различными функциями. Хотя FMO5 был первым отдельным FMO, неясно, какую функцию он выполняет, поскольку он не насыщает кислородом типичные субстраты FMO, участвующие в метаболизме первого прохода .

Анализ генов FMO у нескольких видов показал обширные молчаливые мутации ДНК, которые указывают на то, что текущее семейство генов FMO существует из-за селективного давления на уровне белка , а не нуклеотидного уровня. Обнаружено, что FMO, обнаруженные у беспозвоночных, возникли полифилетически ; это означает, что фенотипически похожий ген развился у беспозвоночных, который не был унаследован от общего предка. [10]

Классификация и характеристика

FMO являются одним из подсемейств внешних флавопротеиновых монооксигеназ класса B (EC 1.14.13), которые относятся к семейству монооксигеназных оксидоредуктаз , наряду с другими подсемействами монооксигеназ Байера-Виллигера и микробных N-гидроксилирующих монооксигеназ. [11] FMO обнаружены в грибах, дрожжах, растениях, млекопитающих и бактериях. [11] [12]

Млекопитающие

Экспрессия , специфичная для развития и тканей, изучалась у нескольких видов млекопитающих, включая людей, мышей, крыс и кроликов. [13] Однако, поскольку экспрессия FMO уникальна для каждого вида животных, трудно делать выводы о регуляции и активности FMO у человека на основе других исследований млекопитающих. [14] Вероятно, что экспрессия FMO, специфичная для вида, вносит вклад в различия в восприимчивости к токсинам и ксенобиотикам , а также в эффективность выделения среди разных млекопитающих. [13]

Было сообщено о шести функциональных формах человеческих генов FMO. Однако FMO6 считается псевдогеном . [ 15] FMO 1–5 разделяют между собой 50–58% аминокислотной идентичности у разных видов. [16] Недавно было обнаружено еще пять человеческих генов FMO, хотя они попадают в категорию псевдогенов. [17]

Дрожжи

В отличие от млекопитающих, дрожжи ( Saccharomyces cerevisiae ) не имеют нескольких изоформ FMO, а вместо этого имеют только одну, называемую yFMO. Этот фермент не принимает ксенобиотические соединения. Вместо этого yFMO помогает сворачивать белки, содержащие дисульфидные связи , катализируя O 2 и НАДФН-зависимые окисления биологических тиолов , как и млекопитающие FMO. [18] [19] Примером является окисление глутатиона до дисульфида глутатиона , оба из которых образуют окислительно-восстановительную буферную систему в клетке между эндоплазматическим ретикулумом и цитоплазмой . yFMO локализуется в цитоплазме для поддержания оптимального соотношения окислительно-восстановительного буфера, необходимого для правильного сворачивания белков, содержащих дисульфидные связи. [18] Эта нексенобиотическая роль yFMO может представлять собой изначальную роль FMO до появления современного семейства ферментов FMO, обнаруженных у млекопитающих. [19]

Растения

Растительные FMO играют роль в защите от патогенов и катализируют определенные этапы биосинтеза ауксина , растительного гормона . Растительные FMO также играют роль в метаболизме глюкозинолатов . Эти нексенобиотические роли растительных FMO предполагают, что другие функции FMO могут быть идентифицированы в нерастительных организмах. [ 20]

Структура

Кристаллические структуры были определены для дрожжевого ( Schizosaccharomyces pombe ) FMO (PDB: 1VQW) и бактериального ( Methylophaga aminisulfidivorans ) FMO (PDB: 2XVH). [1] [21] Кристаллические структуры похожи друг на друга и имеют 27% идентичности последовательностей. [22] Эти ферменты имеют 22% и 31% идентичности последовательностей с человеческими FMO, соответственно. [1] [22]

Канал и активный центр бактериального FMO со связанными НАДФН и ФАД (PDB: 2XVH).

FMO имеют прочно связанную простетическую группу FAD и связывающий кофактор NADPH . [11] Оба мотива связывания динуклеотида образуют складки Россмана . FMO дрожжей и FMO бактерий являются димерами , причем каждый мономер состоит из двух структурных доменов : меньшего домена связывания NADPH и большего домена связывания FAD. Два домена соединены двойным линкером. Канал между двумя доменами ведет к активному сайту, где NADPH связывает оба домена и занимает щель, которая блокирует доступ к флавиновой группе FAD , которая связана с большим доменом вдоль канала вместе с молекулой воды. [1] [22] Никотинамидная группа NADPH взаимодействует с флавиновой группой FAD, а сайт связывания NADPH перекрывается сайтом связывания субстрата на флавиновой группе. [1]

FMO содержат несколько мотивов последовательностей , которые сохраняются во всех доменах : [12] [20] [21]

Мотив идентификации FMO взаимодействует с флавином FAD. [1] Мотив F/LATGY является мотивом последовательности, распространенным в N -гидроксилирующих ферментах. [20] Остаток аргинина взаимодействует с фосфатной группой NADPH. [21]

Функция

Реакции, катализируемые ФМО.

Общая функция этих ферментов заключается в метаболизме ксенобиотиков . [16] Следовательно, они считаются катализаторами детоксикации ксенобиотиков . Эти белки катализируют оксигенацию соединений, содержащих множественные гетероатомы , которые присутствуют в нашем рационе, таких как амин , сульфид , фосфор и другие нуклеофильные гетероатомсодержащие соединения. FMO были вовлечены в метаболизм ряда фармацевтических препаратов, пестицидов и токсичных веществ, преобразуя липофильные ксенобиотики в полярные , оксигенированные и легко выводимые метаболиты. [14]

Разнообразие субстратов

Субстраты FMO являются структурно разнообразными соединениями. Однако все они имеют схожие характеристики:

Цвиттерионы , анионы и дикатионы считаются неблагоприятными субстратами. Есть несколько препаратов, которые, как сообщается, являются типичными субстратами для FMO.

Большинство препаратов действуют как альтернативные субстратные конкурентные ингибиторы FMO (т. е. хорошие нуклеофилы, которые конкурируют с препаратом за оксигенацию FMO ), поскольку они, скорее всего, не будут служить субстратами FMO. [14] Было описано лишь несколько настоящих конкурентных ингибиторов FMO. К ним относятся индол-3-карбинол и N , N -диметиламиностильбенкарбоксилаты. [23] [24] Хорошо известным ингибитором FMO является метимазол (MMI).

Механизм

Каталитический цикл FMO совместно с окислительно-восстановительным состоянием простетической группы FAD.

Каталитический цикл FMO протекает следующим образом:

  1. Кофактор НАДФН связывается с окисленным состоянием простетической группы ФАД , восстанавливая ее до ФАДН 2 .
  2. Молекулярный кислород связывается с образовавшимся комплексом НАДФ + -ФАДН 2 -фермента и восстанавливается, в результате чего образуется 4а-гидропероксифлавин (4а-ГПФ или ФАДН-ООН). Этот вид стабилизируется НАДФ + в каталитическом центре фермента. Эти первые два шага в цикле быстрые. [25] [26]
  3. В присутствии субстрата (S) происходит нуклеофильная атака на дистальный атом O простетической группы. Субстрат окисляется до SO, образуя 4a-гидроксифлавин (FADH-OH). Только когда флавин находится в гидропероксиформе, ксенобиотический субстрат будет реагировать. [27]
  4. Затем флавиновый продукт распадается с выделением воды и преобразуется в ФАД.
  5. Из-за низкой константы диссоциации комплекса НАДФ + -фермент, [28] НАДФ + высвобождается к концу цикла, и фермент возвращается в исходное состояние. Скорость -лимитирующий этап включает либо расщепление FADH-OH до воды, либо высвобождение НАДФ + . [3] [4]
  6. Моделирование квантовой механики показало, что N-гидроксилирование, катализируемое флавинсодержащими монооксигеназами, инициируется гомолизом связи OO в промежуточном соединении C4a-гидропероксифлавина, что приводит к образованию внутреннего связанного водородом гидроксильного радикала. [29]

Клеточная экспрессия у людей

Основные распределения различных типов флавинсодержащих монооксигеназ (ФМО) в тканях взрослого человека.

Экспрессия каждого типа FMO зависит от нескольких факторов, включая поставку кофактора , физиологические и экологические факторы, а также диету . Из-за этих факторов каждый тип FMO экспрессируется по-разному в зависимости от вида и ткани. [30] У людей экспрессия FMO в основном сосредоточена в печени, легких и почках человека, где происходит большая часть метаболизма ксенобиотиков . Однако FMO также можно обнаружить в мозге и тонком кишечнике человека. В то время как FMO1-5 можно обнаружить в мозге, печени, почках, легких и тонком кишечнике, распределение каждого типа FMO отличается в зависимости от ткани и стадии развития человека. [14]

Экспрессия во взрослых тканях

У взрослого человека FMO1 преимущественно экспрессируется в почках и в меньшей степени в легких и тонком кишечнике . FMO2 является наиболее распространенным из FMO и в основном экспрессируется в легких и почках, с более низкой экспрессией в печени и тонком кишечнике. FMO3 высоко сконцентрирован в печени, но также экспрессируется в легких. FMO4 экспрессируется в основном в печени и почках. FMO5 высоко экспрессируется в печени, но также имеет существенную экспрессию в легких и тонком кишечнике. Хотя FMO2 является наиболее экспрессируемым FMO в мозге , он составляет всего около 1% от обнаруженного в легких, что делает экспрессию FMO в мозге довольно низкой. [14]

Экспрессия в тканях плода

Распределение FMO в различных типах тканей меняется по мере того, как человек продолжает развиваться, делая распределение FMO у плода совершенно иным, чем распределение FMO у взрослого. В то время как печень взрослого человека доминирует за счет экспрессии FMO3 и FMO5, печень плода доминирует за счет экспрессии FMO1 и FMO5. Другое различие заключается в мозге, где взрослые в основном экспрессируют FMO2, а плоды в основном экспрессируют FMO1. [14]

Клиническое значение

Разработка лекарств

Метаболизм лекарств является одним из важнейших факторов, которые следует учитывать при разработке новых лекарств для терапевтического применения. Скорость распада этих новых лекарств в системе организма определяет продолжительность и интенсивность их фармакологического действия . За последние несколько лет FMO привлекли большое внимание при разработке лекарств, поскольку эти ферменты нелегко индуцируются или ингибируются химическими веществами или лекарствами, окружающими их среду. [14] CYP являются основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств. Однако недавние усилия были направлены на разработку кандидатов на лекарства, которые включают функциональные группы , которые могут метаболизироваться FMO. Благодаря этому количество потенциальных неблагоприятных взаимодействий лекарств сводится к минимуму, а зависимость от метаболизма CYP450 уменьшается. Было разработано несколько подходов для скрининга потенциальных взаимодействий лекарств. Один из них включает человеческий FMO3 (hFMO3), который описывается как наиболее важный FMO в отношении взаимодействия лекарств. Для успешного скрининга hFMO3 с высокой пропускной способностью hFMO3 был успешно зафиксирован на чипах оксида графена с целью измерения изменения электрического потенциала, возникающего в результате окисления препарата при его взаимодействии с ферментом . [31]

Гипертония

Существуют доказательства того, что FMO связаны с регуляцией артериального давления . FMO3 участвует в образовании N-оксидов TMA (TMAO). Некоторые исследования показывают, что гипертония может развиваться, когда нет органических осмолитов (т. е. TMAO), которые могут противодействовать повышению осмотического давления и периферического сопротивления . [32] У людей с недостаточной активностью FMO3 наблюдается более высокая распространенность гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний , поскольку наблюдается снижение образования N-оксидов TMA для уравновешивания эффектов более высокого осмотического давления и периферического сопротивления. [33]

Синдром запаха рыбы

Расстройство триметиламинурии , также известное как синдром запаха рыбы, вызывает аномальный метаболизм, опосредованный FMO3, или дефицит этого фермента у человека. Человек с этим расстройством имеет низкую способность окислять триметиламин ( ТМА), который поступает с пищей, до его не имеющего запаха метаболита ТМАО. [34] Когда это происходит, большие количества ТМА выделяются через мочу, пот и дыхание человека с сильным запахом, похожим на запах рыбы. На сегодняшний день не существует известного лекарства или лечения этого расстройства. Однако врачи рекомендуют пациентам избегать продуктов, содержащих холин , карнитин , азот , серу и лецитин .

Другие заболевания

FMO также связаны с другими заболеваниями, такими как рак и диабет . [35] [36] Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для выяснения взаимосвязи между функцией FMO и этими заболеваниями, а также для определения клинической значимости этих ферментов.

Ссылки

  1. ^ abcdef Eswaramoorthy S, Bonanno JB, Burley SK, Swaminathan S (июнь 2006 г.). «Механизм действия флавинсодержащей монооксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (26): 9832–9837. Bibcode : 2006PNAS..103.9832E. doi : 10.1073/pnas.0602398103 . PMC  1502539. PMID  16777962 .
  2. ^ Cashman JR (март 1995). «Структурные и каталитические свойства флавинсодержащей монооксигеназы млекопитающих». Chemical Research in Toxicology . 8 (2): 166–81. doi :10.1021/tx00044a001. PMID  7766799.
  3. ^ ab Poulsen LL, Ziegler DM (апрель 1995 г.). «Мультисубстратные флавинсодержащие монооксигеназы: применение механизма к специфичности». Химико-биологические взаимодействия . 96 (1): 57–73. doi :10.1016/0009-2797(94)03583-T. PMID  7720105.
  4. ^ ab Krueger SK, Williams DE (июнь 2005 г.). «Монооксигеназы млекопитающих, содержащие флавин: структура/функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств». Pharmacology & Therapeutics . 106 (3): 357–387. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.001. PMC 1828602 . PMID  15922018. 
  5. ^ Hernandez D, Addou S, Lee D, Orengo C, Shephard EA, Phillips IR (сентябрь 2003 г.). «Триметиламинурия и база данных мутаций FMO3 у человека». Human Mutation . 22 (3): 209–13. doi : 10.1002/humu.10252 . PMID  12938085. S2CID  5965257.
  6. ^ Циглер, Д. (2002). «Обзор механизма, субстратной специфичности и структуры FMO». Обзоры метаболизма лекарств . 34 (3): 503–511. doi :10.1081/DMR-120005650. PMID  12214662. S2CID  23651903.
  7. ^ ван Беркель, WJH; Камербек, Нью-Мексико; Фрайе, MW (август 2006 г.). «Флавопротеинмонооксигеназы, разнообразный класс окислительных биокатализаторов». Журнал биотехнологии . 124 (4): 670–689. doi : 10.1016/j.jbiotec.2006.03.044. hdl : 11370/99a1ac5c-d4a4-4612-90a3-4fe1d4d03a11 . ПМИД  16712999.
  8. ^ Hines, RN; Hopp, KA; Franco, J; Saeian, K; Begun, FP (август 2002 г.). «Альтернативная обработка гена FMO6 человека делает транскрипты неспособными кодировать функциональную флавинсодержащую монооксигеназу». Молекулярная фармакология . 62 (2): 320–5. doi :10.1124/mol.62.2.320. PMID  12130684.
  9. ^ Hernandez, D; Janmohamed, A; Chandan, P; Phillips, IR; Shephard, EA (февраль 2004 г.). «Организация и эволюция генов флавинсодержащей монооксигеназы человека и мыши: идентификация новых кластеров генов и псевдогенов». Pharmacogenetics . 14 (2): 117–30. doi :10.1097/00008571-200402000-00006. PMID  15077013.
  10. ^ Hao da C, Chen SL, Mu J, Xiao PG (ноябрь 2009 г.). «Молекулярная филогения, долгосрочная эволюция и функциональная дивергенция флавинсодержащих монооксигеназ». Genetica . 137 (2): 173–187. doi :10.1007/s10709-009-9382-y. PMID  19579011. S2CID  21486055.
  11. ^ abc van Berkel WJ, Kamerbeek NM, Fraaije MW (август 2006 г.). «Флавопротеинмонооксигеназы, разнообразный класс окислительных биокатализаторов». Журнал биотехнологии . 124 (4): 670–89. doi : 10.1016/j.jbiotec.2006.03.044. hdl : 11370/99a1ac5c-d4a4-4612-90a3-4fe1d4d03a11 . ПМИД  16712999.
  12. ^ ab Chen Y, Patel NA, Crombie A, Scrivens JH, Murrell JC (октябрь 2011 г.). «Бактериальная флавинсодержащая монооксигеназа — это триметиламинмонооксигеназа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (43): 17791–17796. Bibcode : 2011PNAS..10817791C. doi : 10.1073/pnas.1112928108 . PMC 3203794. PMID  22006322 . 
  13. ^ ab Hines RN, Cashman JR, Philpot RM, Williams DE, Ziegler DM (1994). «Монооксигеназы млекопитающих, содержащие флавин: молекулярная характеристика и регуляция экспрессии». Toxicol. Appl. Pharmacol . 125 (1): 1–6. doi :10.1006/taap.1994.1042. PMID  8128486.
  14. ^ abcdefg Cashman JR, Zhang J (2006). «Человеческие флавинсодержащие монооксигеназы». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 46 : 65–100. doi :10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141043. PMID  16402899.
  15. ^ Hines RN, Hopp KA, Franco J, Saeian K, Begun FP (2002). «Альтернативная обработка гена FMO6 человека делает транскрипты неспособными кодировать функциональную флавинсодержащую монооксигеназу». Mol. Pharmacol . 62 (2): 320–5. doi :10.1124/mol.62.2.320. PMID  12130684.
  16. ^ ab Lawton MP, Cashman JR, Cresteil T, Dolphin CT, Elfarra AA, Hines RN, Hodgson E, Kimura T, Ozols J, Phillips IR (январь 1994 г.). «Номенклатура семейства генов флавинсодержащей монооксигеназы млекопитающих на основе идентичности аминокислотной последовательности». Архивы биохимии и биофизики . 308 (1): 254–257. doi :10.1006/abbi.1994.1035. PMID  8311461.
  17. ^ Hernandez D, Janmohamed A, Chandan P, Phillips IR, Shephard EA (февраль 2004 г.). «Организация и эволюция генов флавинсодержащей монооксигеназы человека и мыши: идентификация новых кластеров генов и псевдогенов». Pharmacogenetics . 14 (2): 117–130. doi :10.1097/00008571-200402000-00006. PMID  15077013.
  18. ^ ab Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (март 1999). "Дрожжевая флавинсодержащая монооксигеназа генерирует окислительные эквиваленты, которые контролируют сворачивание белка в эндоплазматическом ретикулуме". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (6): 2687–91. Bibcode : 1999PNAS...96.2687S. doi : 10.1073/pnas.96.6.2687 . PMC 15830. PMID  10077572 . 
  19. ^ ab Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (1996). «Молекулярное клонирование и кинетическая характеристика флавинсодержащей монооксигеназы из Saccharomyces cerevisiae». Arch. Biochem. Biophys . 336 (2): 268–74. doi :10.1006/abbi.1996.0557. PMID  8954574.
  20. ^ abc Schlaich NL (сентябрь 2007 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы в растениях: выход за рамки детоксикации». Trends in Plant Science . 12 (9): 412–418. doi :10.1016/j.tplants.2007.08.009. PMID  17765596.
  21. ^ abc Cho HJ, Cho HY, Kim KJ, Kim MH, Kim SW, Kang BS (июль 2011 г.). «Структурный и функциональный анализ бактериальной флавинсодержащей монооксигеназы раскрывает ее механизм реакции типа пинг-понга». Журнал структурной биологии . 175 (1): 39–48. doi :10.1016/j.jsb.2011.04.007. PMID  21527346.
  22. ^ abc Alfieri A, Malito E, Orru R, Fraaije MW, Mattevi A (май 2008 г.). «Раскрытие роли NADP в структуре флавинсодержащей монооксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (18): 6572–6577. Bibcode : 2008PNAS..105.6572A. doi : 10.1073/pnas.0800859105 . PMC 2373336. PMID  18443301 . 
  23. ^ Cashman, JR; Xiong, Y; Lin, J; Verhagen, H; et al. (сентябрь 1999 г.). «In vitro и in vivo ингибирование человеческой флавинсодержащей монооксигеназы формы 3 в присутствии пищевых индолов». Biochem. Pharmacol . 58 (6): 1047–1055. doi :10.1016/S0006-2952(99)00166-5. PMID  10509757.
  24. ^ Клемент, Б.; Вайде, М.; Циглер, Д.М. (1996). «Ингибирование очищенной и связанной с мембраной флавинсодержащей монооксигеназы 1 карбоксилатами (N,N-диметиламино)стильбена». Chem. Res. Toxicol . 9 (3): 599–604. doi :10.1021/tx950145x. PMID  8728504.
  25. ^ Циглер, Д.М. (1980). «Микросомальная флавинсодержащая монооксигеназа: оксигенация нуклеофильных соединений азота и серы». Ферментативная основа детоксикации . Т. 1. Нью-Йорк: Academic Press. С. 201–227.
  26. ^ Циглер, Д. М. (1990). «Флавинсодержащие монооксигеназы: ферменты, адаптированные для мультисубстратной специфичности». Trends Pharmacol. Sci . 11 (8): 321–324. doi :10.1016/0165-6147(90)90235-Z. PMID  2203193.
  27. ^ Ziegler DM (август 2002 г.). «Обзор механизма, субстратной специфичности и структуры FMO». Drug Metabolism Reviews . 34 (3): 503–511. doi :10.1081/DMR-120005650. PMID  12214662. S2CID  23651903.
  28. ^ Теста Б, Кремер SD (март 2007). «Биохимия метаболизма лекарств — введение: Часть 2. Окислительно-восстановительные реакции и их ферменты». Химия и биоразнообразие . 4 (3): 257–405. doi :10.1002/cbdv.200790032. PMID  17372942. S2CID  22014397.
  29. ^ Badieyan S, Bach RD, Sobrado P (февраль 2015). «Механизм N-гидроксилирования, катализируемого флавинзависимыми монооксигеназами». Журнал органической химии . 80 (4): 2139–2147. doi :10.1021/jo502651v. PMID  25633869.
  30. ^ Циглер, Д.М.; Поульсен, Л.Л. (1998). «Каталитический механизм окисления N- и S-кислот, катализируемого FMO». Метаболизм лекарств. На пути к следующему тысячелетию . Амстердам: IOS Press. С. 30–38.
  31. ^ Castrignanò S, Gilardi G, Sadeghi SJ (февраль 2015 г.). «Человеческая флавинсодержащая монооксигеназа 3 на оксиде графена для скрининга метаболизма лекарств». Аналитическая химия . 87 (5): 2974–80. doi :10.1021/ac504535y. hdl : 2318/1528373 . PMID  25630629.
  32. ^ Lifton RP (май 1996). «Молекулярная генетика вариаций кровяного давления у человека». Science . 272 ​​(5262): 676–680. Bibcode :1996Sci...272..676L. doi :10.1126/science.272.5262.676. PMID  8614826. S2CID  42582450.
  33. ^ Treacy EP, Akerman BR, Chow LM, Youil R, Bibeau C, Lin J, Bruce AG, Knight M, Danks DM, Cashman JR, Forrest SM (май 1998). «Мутации гена монооксигеназы, содержащей флавин (FMO3), вызывают триметиламинурию — дефект детоксикации». Human Molecular Genetics . 7 (5): 839–845. doi : 10.1093/hmg/7.5.839 . PMID  9536088.
  34. ^ "Рефераты докладов, представленных на 38-м конгрессе Европейской организации по исследованию кариеса (ORCA). Корфу, Греция, 10–13 июля 1991 г.". Caries Research . 25 (3): 655–657. 1993. doi :10.1159/000261370. PMID  1678986.
  35. ^ Hamman MA, Haehner-Daniels BD, Wrighton SA, Rettie AE, Hall SD (июль 2000 г.). «Стереоселективное сульфоксидирование сульфида сулиндака монооксигеназами, содержащими флавин. Сравнение микросом печени и почек человека и ферментов млекопитающих». Биохимическая фармакология . 60 (1): 7–17. doi :10.1016/S0006-2952(00)00301-4. PMID  10807940.
  36. ^ Wang T, Shankar K, Ronis MJ, Mehendale HM (август 2000 г.). «Потенцирование поражения печени тиоацетамидом у диабетических крыс обусловлено индуцированным CYP2E1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 294 (2): 473–479. PMID  10900221.

Внешние ссылки