stringtranslate.com

ТП63

Опухолевый белок p63, обычно называемый p63 , также известный как белок, связанный с трансформацией 63 , представляет собой белок , который у людей кодируется геном TP63 ( также известным как p63 ) . [5] [6] [7] [8]

Ген TP63 был открыт через 20 лет после открытия гена-супрессора опухолей p53 и вместе с p73 составляет семейство генов p53 на основании их структурного сходства. [9] Несмотря на то, что он был открыт значительно позже, чем p53 , филогенетический анализ p53 , p63 и p73 предполагает, что p63 был исходным членом семейства, из которого произошли p53 и p73 . [10]

Функция

Опухолевый белок p63 является членом семейства факторов транскрипции p53 . У мышей p63 -/- есть несколько дефектов развития, которые включают отсутствие конечностей и других тканей, таких как зубы и молочные железы, которые развиваются в результате взаимодействия между мезенхимой и эпителием . TP63 кодирует две основные изоформы альтернативными промоторами (TAp63 и ΔNp63). ΔNp63 участвует в многочисленных функциях во время развития кожи и в регуляции взрослых стволовых/прогениторных клеток. [11] Напротив, TAp63 в основном был ограничен своей апоптотической функцией и в последнее время как хранитель целостности ооцита. [12] Недавно TAp63 были приписаны две новые функции в развитии сердца [13] и преждевременном старении. [14]

У мышей p63 необходим для нормального развития кожи посредством прямой транскрипции мембранного белка PERP . TP63 также может регулировать экспрессию PERP с помощью TP53 при раке человека . [15]

Целостность ооцитов

В ооцитах развилась уникальная система контроля качества, которая устраняет путем апоптоза те ооциты, в которых хромосомы не выровнены правильно или в которых хромосомы не могут быть восстановлены. [16] Эта система мониторинга сохранилась от плодовых мушек и нематод до людей, и центральным элементом этой системы является семейство белков p53 и, в частности, у позвоночных , белок p63. [16] Ооциты, которые не способны восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, образующиеся во время мейоза в процессе гомологичной рекомбинации, устраняются путем апоптоза, связанного с p63. [16]

Клиническое значение

Было обнаружено не менее 42 мутаций, вызывающих заболевания в этом гене. [17] Мутации TP63 лежат в основе нескольких синдромов пороков развития, которые включают в себя расщелину губы и/или неба как отличительную черту. [18] Мутации в гене TP63 связаны с синдромом эктродактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины , при котором расщелина губы по средней линии является распространенным признаком, [18] синдром расщелины губы/неба 3 (EEC3); эктродактилия (также известная как порок развития расщепленной руки/стопы 4 (SHFM4)); анкилоблефарон-эктодермальная дисплазия-расщелина губы/неба (AEC) или синдром Хей-Уэллса , при котором расщелина губы по средней линии также является распространенным признаком, [18] синдром акродермато-ногтевой-слезной-зубной (ВЗРОСЛЫЙ); синдром конечности-грудной железы ; Синдром Рап-Ходжкина (RHS); и орофациальная расщелина 8.

Окрашивание p63 ткани рака простаты с использованием клона антител IHC063

Как заячья губа с расщелиной неба или без нее, так и признаки только расщелины неба, как было замечено, разделяются в пределах одной семьи с мутацией TP63 . [18] Недавно индуцированные плюрипотентные стволовые клетки были получены от пациентов, страдающих синдромами EEC, путем перепрограммирования клеток. Дефектное эпителиальное обязательство может быть частично восстановлено небольшим терапевтическим соединением. [19]

Молекулярный механизм

Фактор транскрипции p63 является ключевым регулятором пролиферации и дифференциации эпидермальных кератиноцитов. В недавнем исследовании исследователи использовали кератиноциты кожи, полученные от пациентов с EEC, несущие гетерозиготные мутации домена связывания ДНК p63, в качестве клеточной модели для характеристики глобального изменения регуляции генов. Идентичность эпидермальных клеток была нарушена в мутантных кератиноцитах p63. Кроме того, потеря связывания p63 и потеря активных энхансеров происходит в масштабе всего генома в кератиноцитах пациентов, несущих гетерозиготные мутации EEC. [20] Кроме того, при использовании подхода мультиомики дерегулированная функция петель ДНК, опосредованная p63 и CTCF, представляет собой дополнительный слой к механизму заболевания. Кажется, что ряд локусов, расположенных рядом с эпидермальными генами, были организованы в «регуляторный хроматиновый узел» в рамках взаимодействий хроматина, опосредованных CTCF в эпидермальных кератиноцитах. Такие хабы содержат несколько соединительных петель ДНК, которые требуют не только связывания CTCF, которое является довольно статичным, но и связывания специфичных для типа клеток ТФ, таких как p63, для транскрипционной активности. В этой модели p63 может быть необходим для того, чтобы сделать петли ДНК активными в транскрипции. [21]

Рак вульвы

TP63 был обнаружен в образцах плоскоклеточной карциномы вульвы в связи с инактивацией гена- супрессора опухоли IRF6 , вызванной гиперметилированием . [22] Действительно, уровни мРНК TP63 были выше в образцах рака вульвы по сравнению с образцами нормальной кожи и предраковыми поражениями вульвы, что подчеркивает эпигенетическую перекрестную связь между геном IRF6 и онкогеном TP63. [22]

Диагностическая утилита

Основные паттерны окрашивания при хромогенной иммуногистохимии.

Иммуноокрашивание p63 полезно для плоскоклеточного рака головы и шеи, дифференцируя аденокарциному простаты ( наиболее распространенный тип рака простаты ) и доброкачественную ткань простаты ; [23] ядра базальных клеток нормальных простатических желез окрашиваются p63, в то время как злокачественные железы в простатической аденокарциноме (в которой отсутствуют эти клетки) не окрашиваются. [24] P63 также полезен для различения плохо дифференцированного плоскоклеточного рака от мелкоклеточного рака или аденокарциномы. P63 должен быть сильно окрашен в плохо дифференцированном плоскоклеточном раке, но отрицательным в мелкоклеточном раке или аденокарциноме. [25]

Окрашивание цитоплазмы при иммуногистохимии наблюдается в клетках с мышечной дифференцировкой. [26]

Взаимодействия

Было показано, что TP63 взаимодействует с HNRPAB . [27] Он также активирует транскрипцию IRF6 через энхансерный элемент IRF6. [18]

Регулирование

Имеются некоторые доказательства того, что экспрессия p63 регулируется микроРНК miR-203 [28] [29] и USP28 на уровне белка [30] [31]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000073282 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022510 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Yang A, Kaghad M, Wang Y, Gillett E, Fleming MD, Dötsch V и др. (сентябрь 1998 г.). "p63, гомолог p53 в 3q27-29, кодирует множественные продукты с трансактивирующей, индуцирующей смерть и доминантно-негативной активностью". Molecular Cell . 2 (3): 305–16. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80275-0 . PMID  9774969.
  6. ^ Osada M, Ohba M, Kawahara C, Ishioka C, Kanamaru R, Katoh I и др. (Июль 1998 г.). «Клонирование и функциональный анализ человеческого p51, который структурно и функционально напоминает p53». Nature Medicine . 4 (7): 839–43. doi :10.1038/nm0798-839. PMID  9662378. S2CID  21953916.
  7. ^ Zeng X, Zhu Y, Lu H (февраль 2001 г.). «NBP — гомолог p53 p63». Канцерогенез . 22 (2): 215–9. doi : 10.1093/carcin/22.2.215 . PMID  11181441.
  8. ^ Tan M, Bian J, Guan K, Sun Y (февраль 2001 г.). "p53CP — это p51/p63, третий член семейства генов p53: частичная очистка и характеристика". Канцерогенез . 22 (2): 295–300. doi : 10.1093/carcin/22.2.295 . PMID  11181451.
  9. ^ Wu G, Nomoto S, Hoque MO, Dracheva T, Osada M, Lee CC и др. (май 2003 г.). «DeltaNp63alpha и TAp63alpha регулируют транскрипцию генов с различными биологическими функциями при раке и развитии». Cancer Research . 63 (10): 2351–7. PMID  12750249.
  10. ^ Skipper M (январь 2007). «Специализированная защита женской зародышевой линии». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (1): 4–5. doi :10.1038/nrm2091. S2CID  10702219.
  11. ^ Crum CP, McKeon FD (2010). "p63 в выживании эпителия, наблюдении за зародышевыми клетками и неоплазии". Annual Review of Pathology . 5 : 349–71. doi :10.1146/annurev-pathol-121808-102117. PMID  20078223.
  12. ^ Deutsch GB, Zielonka EM, Coutandin D, Weber TA, Schäfer B, Hannewald J, et al. (Февраль 2011). «Повреждение ДНК в ооцитах вызывает переключение фактора контроля качества TAp63α с димера на тетрамер». Cell . 144 (4): 566–76. doi :10.1016/j.cell.2011.01.013. PMC 3087504 . PMID  21335238. 
  13. ^ Rouleau M, Medawar A, Hamon L, Shivtiel S, Wolchinsky Z, Zhou H, et al. (Ноябрь 2011 г.). «TAp63 важен для сердечной дифференциации эмбриональных стволовых клеток и развития сердца». Stem Cells . 29 (11): 1672–83. doi :10.1002/stem.723. hdl : 2066/97162 . PMID  21898690. S2CID  40628077. Архивировано из оригинала 2014-08-08.
  14. ^ Su X, Paris M, Gi YJ, Tsai KY, Cho MS, Lin YL и др. (июль 2009 г.). «TAp63 предотвращает преждевременное старение, способствуя поддержанию стволовых клеток взрослых». Cell Stem Cell . 5 (1): 64–75. doi :10.1016/j.stem.2009.04.003. PMC 3418222 . PMID  19570515. 
  15. ^ Робертс О, Параоан Л (декабрь 2020 г.). «PERP-ing в различные механизмы патогенеза рака: регуляция и роль эффектора p53/p63 PERP». Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 1874 (1): 188393. doi : 10.1016/j.bbcan.2020.188393. PMID  32679166. S2CID  220631324.
  16. ^ abc Gebel J, Tuppi M, Sänger N, Schumacher B, Dötsch V (декабрь 2020 г.). "Повреждение ДНК вызвало гибель клеток в ооцитах". Molecules . 25 (23). doi : 10.3390/molecules25235714 . PMC 7730327 . PMID  33287328. 
  17. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  18. ^ abcde Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (март 2011 г.). «Расщелина губы и неба: понимание генетических и экологических влияний». Nature Reviews. Genetics . 12 (3): 167–78. doi :10.1038/nrg2933. PMC 3086810. PMID 21331089  . 
  19. ^ Shalom-Feuerstein R, Serror L, Aberdam E, Müller FJ, van Bokhoven H, Wiman KG и др. (февраль 2013 г.). «Нарушенная эпителиальная дифференцировка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток у пациентов с эктодермальной дисплазией устраняется с помощью небольшого соединения APR-246/PRIMA-1MET». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (6): 2152–6. Bibcode : 2013PNAS..110.2152S . doi : 10.1073/pnas.1201753109 . PMC 3568301. PMID  23355677. 
  20. ^ Цюй Дж., Танис С.Е., Смитс Дж.П., Кувенховен Э.Н., Оти М., ван ден Богаард Э.Х. и др. (декабрь 2018 г.). «Мутант p63 влияет на идентичность эпидермальных клеток путем перестройки ландшафта энхансеров». Отчеты по ячейкам . 25 (12): 3490–503. дои : 10.1016/j.celrep.2018.11.039 . hdl : 2066/200262 . ПМИД  30566872.
  21. ^ Qu J, Yi G, Zhou H (июнь 2019 г.). «p63 взаимодействует с CTCF для модуляции архитектуры хроматина в кератиноцитах кожи». Эпигенетика и хроматин . 12 (1): 31. doi : 10.1186/s13072-019-0280-y . PMC 6547520. PMID  31164150 . 
  22. ^ ab Rotondo JC, Borghi A, Selvatici R, Magri E, Bianchini E, Montinari E и др. (август 2016 г.). «Инактивация гена IRF6, вызванная гиперметилированием, как возможное раннее событие в прогрессировании плоскоклеточного рака вульвы, связанного со склерозирующим лишаем». JAMA Dermatology . 152 (8): 928–33. doi :10.1001/jamadermatol.2016.1336. PMID  27223861.
  23. ^ Ширан М.С., Тан Г.С., Сабария А.Р., Рампал Л., Фан К.С. (март 2007 г.). «p63 как дополнительный базальноклеточный специфический маркер для цитокератина с высокой молекулярной массой при различении карциномы простаты от доброкачественных поражений простаты». Медицинский журнал Малайзии . 62 (1): 36–9. PMID  17682568.
  24. ^ Herawi M, Epstein JI (июнь 2007 г.). «Иммуногистохимическое окрашивание коктейлем антител (p63/HMWCK/AMACR) протоковой аденокарциномы и крибриформных и некрибриформных ацинарных аденокарцином простаты с индексом Глисона 4». Американский журнал хирургической патологии . 31 (6): 889–94. doi :10.1097/01.pas.0000213447.16526.7f. PMID  17527076. S2CID  9054387.
  25. ^ Zhang H, Liu J, Cagle PT, Allen TC, Laga AC, Zander DS (январь 2005 г.). «Отличие мелкоклеточной карциномы легких от плохо дифференцированной плоскоклеточной карциномы: иммуногистохимический подход». Modern Pathology . 18 (1): 111–8. doi : 10.1038/modpathol.3800251 . PMID  15309021.
  26. ^ Martin SE, Temm CJ, Goheen MP, Ulbright TM, Hattab EM (октябрь 2011 г.). «Иммуногистохимия цитоплазматического p63 — полезный маркер дифференцировки мышц: иммуногистохимическое и иммуноэлектронное микроскопическое исследование». Modern Pathology . 24 (10): 1320–1326. doi : 10.1038/modpathol.2011.89 . PMID  21623385.
  27. ^ Fomenkov A, Huang YP, Topaloglu O, Brechman A, Osada M, Fomenkova T, et al. (Июнь 2003). «Мутации P63 alpha приводят к аберрантному сплайсингу рецептора фактора роста кератиноцитов при синдроме Хей-Уэллса». Журнал биологической химии . 278 (26): 23906–14. doi : 10.1074/jbc.M300746200 . PMID  12692135.
  28. ^ Yi R, Poy MN, Stoffel M, Fuchs E (март 2008 г.). «Кожная микроРНК способствует дифференциации, подавляя „стволовость“». Nature . 452 (7184): 225–9. Bibcode :2008Natur.452..225Y. doi :10.1038/nature06642. PMC 4346711 . PMID  18311128. 
  29. ^ Aberdam D, Candi E, Knight RA, Melino G (декабрь 2008 г.). «miRNAs, „стволовая“ и кожа». Trends in Biochemical Sciences . 33 (12): 583–91. doi :10.1016/j.tibs.2008.09.002. PMID  18848452. Архивировано из оригинала 21.04.2013.
  30. ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S, et al. (июнь 2019 г.). «Ось USP28-∆Np63 является уязвимостью плоскоклеточных опухолей». bioRxiv : 683508. doi : 10.1101/683508 . S2CID  198263967.
  31. ^ Prieto-Garcia C, Hartmann O, Reissland M, Braun F, Fischer T, Walz S и др. (март 2020 г.). «Поддержание стабильности белка ∆Np63 через USP28 требуется клеткам плоскоклеточного рака». EMBO Molecular Medicine . 12 (4): e11101. doi : 10.15252/emmm.201911101 . PMC 7136964. PMID  32128997 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки