stringtranslate.com

МАРК фосфатаза

На рисунке показано взаимодействие и кооперация MEK, DUSP5 и DUSP6/MKP-3 в цитоплазматической области и ядре. RAF активирует MEK. Активированный MEK фосфорилирует ERK, который теперь может транспортироваться через клеточную мембрану с помощью транспортера. Дефосфорилированный ERK не может покинуть ядро.

Фосфатазы MAPK (MKP) являются крупнейшим классом фосфатаз , участвующих в подавлении сигналов митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). [1] [2] Сигнальные пути MAPK регулируют множество характеристик развития и гомеостаза . [3] [4] Это может включать регуляцию генов, пролиферацию клеток, запрограммированную гибель клеток и реакции на стресс. [5] Таким образом, фосфатазы MAPK являются важными регуляторными компонентами этих путей.

Функция

Когда активированный MAPK связывается с MKB, это вызывает конформационное изменение области DUSP, которое активирует MKP, а активированный MKP дефосфорилирует MAPK, тем самым инактивируя его.

Фосфатазы MAPK встречаются только у эукариот и отрицательно регулируют киназы MAP , действуя как отрицательная обратная связь. [5] MKP также известны как фосфатазы двойной специфичности (DUSP) [6], потому что они дезактивируют MAPK путем дефосфорилирования остатков треонина и тирозина , находящихся в сайте активации MAPK. [7] MKP имеют каталитическую область на своем C-конце и регуляторную область на своем N-конце . [8] Положение, где MAPK связывается с MKP, находится вблизи N-конца MKP. Связывание происходит из-за электростатических взаимодействий положительно заряженных остатков на участке связывания MKP с отрицательно заряженными остатками на сайте связывания MAPK. [9]

Классификация

Существует 10 [10] основных MKP, которые можно разделить на три подкласса, которые являются репрезентативными либо по их геномной структуре , либо по типу субстрата (MAPK), с которым они связываются. [11] К ним относятся DUSP1, DUSP2, DUSP4 и DUSP5, которые относятся к подгруппе 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 и DUSP10 относятся к подгруппе 2. DUSP8 и DUSP16 относятся к подгруппе 3, эти подгруппы основаны на геномной структуре MKP. [12] Новейший MKP-8 доводит общее количество MKP до 11, MKP-8 играет роль в ингибировании киназы p38. [13]

Фосфатазы двойной специфичности (DUSP) также относятся к семейству протеинтирозиновых фосфатаз . [14] MKP сгруппированы в типы I, II и III; в которых MKP типа I расположены в ядерной области , типа II расположены в цитоплазматической области, а типа III расположены как в ядерной, так и в цитоплазматической области. [15] Различное расположение этих трех типов MKP позволяет им вызывать различные типы сигнализации. Например, MKP-1 (MKP типа I) контролирует экспрессию генов, инактивируя субклеточную группу MAPK. [16] Обратите внимание, что без мотива LXXLL (GFP-MKP-1 47-367 ) MKP-1 не может локализоваться внутри ядра и находится перед доменом CH2A. [17] Новейший MKP, MKP-8, принадлежит к группе I, поскольку он расположен в ядерной области клетки [18]. Недавнее исследование показывает, что изоформы гистондеацетилазы (HDAC1, -2 и -3) деацетилируют MKP-1 и что эта посттрансляционная модификация увеличивает сигнализацию MAPK и врожденную иммунную сигнализацию. [19]

Хотя N-концевая область совершенно различна у каждого MKP, все они обычно содержат домены CH2 . [20] В MKP-1 MAPK связывается с активным сайтом, который находится между доменами CH2A и CHB, расположенными на N-конце. [21] [22]

Примером MKP типа II является MKP-3 , который регулирует активность ERK2 , дефосфорилируя его и удерживая в цитоплазматической области. [23] MKP-3 также связывается с ERK2 независимо от того, фосфорилирован он или нет. [24] MKP-4 — это еще один MKP, который принадлежит к типу I и отличается от других MKP в этой подгруппе, поскольку он обнаруживается только в плаценте, почках и эмбриональных клетках печени. [25] MKP-5 — это MKP типа III, который специфически связывается с p38 и SPK/ JNK и обнаруживается как в цитоплазматической, так и в ядерной областях клетки. [26] MKP-5 находится только в клетках сердца, легких, печени, почек и скелетных мышц. [27] Существуют также MKP, которые принадлежат к группе, называемой атипичными MKP. Например, вирус, связанный с H1 (VHR), является атипичным MKP, поскольку у него есть только область DUSP. [28] VHR обнаруживается только в лимфоидных и кроветворных клетках и инактивирует ERK1 / 2 и JNK в рецепторах Т-клеток . [29] VHR также вызывает остановку клеточного цикла . [30] [31]

Ссылки

  1. ^ MAPK+Phosphatases в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  2. ^ Дикинсон, Робин Дж.; Кейз, Стивен М. (15 ноября 2006 г.). «Различные физиологические функции фосфатаз МАР-киназы с двойной специфичностью». J Cell Sci . 119 (22): 4607–4615. doi : 10.1242/jcs.03266 . PMID  17093265.
  3. ^ Caunt, Christopher J.; Keyse, Stephen M. (январь 2013 г.). «Фосфатазы МАР-киназы с двойной специфичностью (MKP)». FEBS Journal . 280 (2): 489–504. doi :10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x. PMC 3594966. PMID  22812510 . 
  4. ^ Лоу, Хэн Бун; Чжан, Юнлян (2016). «Регуляторная роль фосфатаз MAPK при раке». Immune Network . 16 (2): 85–98. doi :10.4110 / in.2016.16.2.85. PMC 4853501. PMID  27162525. 
  5. ^ ab Chang, Lufen; Karin, Michael (1 марта 2001 г.). «Сигнальные каскады МАР-киназы млекопитающих». Nature . 410 (6824): 37–40. doi :10.1038/35065000. PMID  11242034. S2CID  4407701.
  6. ^ Комалада, Моника; Льоберас, Хорхе; Селада, Антонио (1 августа 2012 г.). «MKP-1: критическая фосфатаза в биологии макрофагов, контролирующая переключение между пролиферацией и активацией». Европейский журнал иммунологии . 42 (8): 1938–1948. дои : 10.1002/eji.201242441 . ПМИД  22865045.
  7. ^ Кондо, Кунио; Нисида, Эйсуке (1 августа 2007 г.). «Регуляция MAP-киназ с помощью MAP-киназных фосфатаз». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (8): 1227–1237. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . ПМИД  17208316.
  8. ^ Дикинсон, Робин Дж.; Кейз, Стивен М. (15 ноября 2006 г.). «Различные физиологические функции фосфатаз МАР-киназы с двойной специфичностью». J Cell Sci . 119 (22): 4607–4615. doi : 10.1242/jcs.03266 . PMID  17093265.
  9. ^ Theodosiou, Aspasia; Ashworth, Alan (1 января 2002 г.). "MAP kinase phosphatases". Genome Biology . 3 (7): reviews3009.1–reviews3009.10. doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . ISSN  1465-6906. PMC 139386. PMID 12184814  . 
  10. ^ Caunt, Christopher J; Keyse, Stephen M (7 ноября 2016 г.). «Фосфатазы МАР-киназы двойной специфичности (MKP)». Журнал FEBS . 280 (2): 489–504. doi :10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x. ISSN  1742-464X. PMC 3594966. PMID  22812510 . 
  11. ^ Теодосиу, Аспазия; Эшворт, Алан (1 января 2002 г.). «MAP kinase phosphatases». Genome Biology . 3 (7): reviews3009.1–reviews3009.10. doi : 10.1186 /gb-2002-3-7-reviews3009 . PMC 139386. PMID  12184814. 
  12. ^ Теодосиу, Аспазия; Эшворт, Алан (1 января 2002 г.). «MAP kinase phosphatases». Genome Biology . 3 (7): reviews3009.1–reviews3009.10. doi : 10.1186 /gb-2002-3-7-reviews3009 . PMC 139386. PMID  12184814. 
  13. ^ Васудеван, Санджив А.; Скоко, Джон; Ван, Куан; Берлингейм, Сьюзен М.; Патель, Парул Н.; Лазо, Джон С.; Нухтерн, Джед Г.; Ян, Цзяньхуа (6 мая 2005 г.). «MKP-8, новая фосфатаза MAPK, ингибирующая киназу p38». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 330 (2): 511–518. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.03.028. ПМИД  15796912.
  14. ^ Джеффри, Кейт Л.; Кэмпс, Монтсеррат; Роммель, Кристиан; Маккей, Чарльз Р. (май 2007 г.). «Нацеливание на фосфатазы двойной специфичности: манипулирование сигнальными сигналами МАР-киназы и иммунными реакциями». Nature Reviews Drug Discovery . 6 (5): 391–403. doi :10.1038/nrd2289. PMID  17473844. S2CID  25916166.
  15. ^ Кондо, Кунио; Нисида, Эйсуке (1 августа 2007 г.). «Регуляция MAP-киназ с помощью MAP-киназных фосфатаз». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (8): 1227–1237. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . ПМИД  17208316.
  16. ^ Wu, JJ; Zhang, L.; Bennett, AM (16 мая 2005 г.). «Некаталитический аминоконец митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы 1 направляет ядерное нацеливание и транскрипционную регуляцию элемента ответа сыворотки». Молекулярная и клеточная биология . 25 (11): 4792–4803. doi :10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. PMC 1140620. PMID  15899879 . -
  17. ^ Wu, JJ; Zhang, L.; Bennett, AM (16 мая 2005 г.). «Некаталитический аминоконец митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы 1 направляет ядерное нацеливание и транскрипционную регуляцию элемента ответа сыворотки». Молекулярная и клеточная биология . 25 (11): 4792–4803. doi :10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. PMC 1140620. PMID  15899879 . 
  18. ^ Васудеван, Санджив А.; Скоко, Джон; Ван, Куан; Берлингейм, Сьюзен М.; Патель, Парул Н.; Лазо, Джон С.; Нухтерн, Джед Г.; Ян, Цзяньхуа (6 мая 2005 г.). «MKP-8, новая фосфатаза MAPK, ингибирующая киназу p38». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 330 (2): 511–518. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.03.028. ПМИД  15796912.
  19. ^ Jeong, Y; Du, R; Zhu, X (2014). «Изоформы гистондеацетилазы регулируют врожденные иммунные реакции путем деацетилирования митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1». J Leukoc Biol . 95 (4): 651–9. doi :10.1189/jlb.1013565. PMID  24374966. S2CID  40126163.
  20. ^ Wu, JJ; Zhang, L; Bennett, AM (2005). «Некаталитический аминоконец митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы 1 направляет ядерное нацеливание и транскрипционную регуляцию элемента ответа сыворотки». Молекулярная и клеточная биология . 25 (11): 4792–4803. doi :10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. PMC 1140620. PMID 15899879  . 
  21. ^ Wu, JJ; Zhang, L.; Bennett, AM (16 мая 2005 г.). «Некаталитический аминоконец митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы 1 направляет ядерное нацеливание и транскрипционную регуляцию элемента ответа сыворотки». Молекулярная и клеточная биология . 25 (11): 4792–4803. doi :10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. PMC 1140620. PMID  15899879 . 
  22. ^ BARDWELL, A. Jane; ABDOLLAHI, Mahsa; BARDWELL, Lee (15 марта 2003 г.). «Сайты стыковки на киназах митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), фосфатазах MAPK и факторе транскрипции Elk-1 конкурируют за связывание MAPK и имеют решающее значение для ферментативной активности». Biochemical Journal . 370 (3): 1077–1085. doi :10.1042/BJ20021806. PMC 1223246 . PMID  12529172. 
  23. ^ Карлссон, Мария; Мазерс, Джоанн; Дикинсон, Робин Дж.; Мандл, Маргрет; Кейз, Стивен М. (1 октября 2004 г.). «Как ядерно-цитоплазматический челнок фосфатазы двойной специфичности MKP-3, так и ее способность закреплять киназу MAP в цитоплазме опосредуются консервативным сигналом ядерного экспорта». Журнал биологической химии . 279 (40): 41882–41891. doi : 10.1074/jbc.M406720200 . ISSN  0021-9258. PMID  15269220.
  24. ↑ Кэмпс, М. (22 мая 1998 г.). «Каталитическая активация фосфатазы MKP-3 митоген-активируемой протеинкиназой ERK2». Science . 280 (5367): 1262–1265. Bibcode :1998Sci...280.1262C. doi : 10.1126/science.280.5367.1262 . PMID  9596579.
  25. ^ Муда, М.; Бошерт, У.; Смит, А.; Антонссон, Б.; Жильерон, К.; Шабер, К.; Кэмпс, М.; Мартину, И.; Эшворт, А.; Аркинстолл, С. (21 февраля 1997 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика новой митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы, MKP-4». Журнал биологической химии . 272 ​​(8): 5141–5151. doi : 10.1074/jbc.272.8.5141 . PMID  9030581.
  26. ^ Tanoue, T. (9 июля 1999 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика новой фосфатазы двойной специфичности, MKP-5». Журнал биологической химии . 274 (28): 19949–19956. doi : 10.1074/jbc.274.28.19949 . PMID  10391943.
  27. ^ Кондо, Кунио; Нисида, Эйсуке (1 августа 2007 г.). «Регуляция MAP-киназ с помощью MAP-киназных фосфатаз». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (8): 1227–1237. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . ПМИД  17208316.
  28. ^ Кондо, Кунио; Нисида, Эйсуке (1 августа 2007 г.). «Регуляция MAP-киназ с помощью MAP-киназных фосфатаз». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (8): 1227–1237. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.12.002 . ПМИД  17208316.
  29. ^ Алонсо, А.; Саксена, М.; Уильямс, С.; Мустелин, Т. (20 ноября 2000 г.). «Ингибирующая роль фосфатазы VHR с двойной специфичностью в рецепторе антигена Т-клеток и активация Erk и Jnk, вызванная CD28». Журнал биологической химии . 276 (7): 4766–4771. doi : 10.1074/jbc.M006497200 . PMID  11085983.
  30. ^ Рахмуни, Суад; Чериньоли, Фабио; Алонсо, Андрес; Цутджи, Тошия; Хенкенс, Рэйчел; Чжу, Чанцзюнь; Луи-ди-Сюлли, Кристин; Мучен, Мишель; Цзян, Вэй; Мустелин, Томас (9 апреля 2006 г.). «Потеря двухспецифической фосфатазы VHR приводит к остановке клеточного цикла и старению». Nature Cell Biology . 8 (5): 524–531. doi :10.1038/ncb1398. PMID  16604064. S2CID  20976640.
  31. ^ Рахмуни, Суад; Чериньоли, Фабио; Алонсо, Андрес; Цутджи, Тошия; Хенкенс, Рэйчел; Чжу, Чанцзюнь; Луи-ди-Сюлли, Кристина; Мутшен, Мишель; Цзян, Вэй; Мустелин, Томас (1 мая 2006 г.). «Потеря фосфатазы двойной специфичности VHR вызывает остановку клеточного цикла и старение». Природная клеточная биология . 8 (5): 524–531. дои : 10.1038/ncb1398. ISSN  1465-7392. PMID  16604064. S2CID  20976640.