stringtranslate.com

Фосфолипаза А2

Фермент фосфолипаза А 2 (EC 3.1.1.4, PLA2 , систематическое название фосфатидилхолин-2-ацилгидролаза ) катализирует расщепление жирных кислот в положении 2 фосфолипидов , гидролизуя связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина :

фосфатидилхолин + H 2 O = 1-ацилглицерофосфохолин + карбоксилат

Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn 2 ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует эту связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидную кислоту . При последующей модификации циклооксигеназами или липоксигеназами арахидоновая кислота модифицируется в активные соединения, называемые эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые относятся к категории противовоспалительных и воспалительных медиаторов. [1]

Ферменты PLA2 обычно обнаруживаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. [2] Пчелиный яд в основном состоит из мелиттина , который является стимулятором PLA2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA2 в результате укуса змеи или насекомого арахидоновая кислота непропорционально высвобождается из фосфолипидной мембраны . В результате на этом месте возникает воспаление и боль. [3] Существуют также прокариотические А 2 фосфолипазы .

Дополнительные типы фосфолипаз включают фосфолипазу A1 , фосфолипазу B , фосфолипазу C и фосфолипазу D. [4]

Семьи

Фосфолипазы А 2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Двумя наиболее известными семействами являются секретируемые и цитозольные фосфолипазы А 2 . Другие семейства включают Ca 2+ независимый PLA2 (iPLA2) и липопротеин-ассоциированные PLA2 (lp-PLA2), также известные как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (PAF-AH).

Секретируемые фосфолипазы А 2 (sPLA2)

Внеклеточные формы фосфолипаз А 2 были выделены из различных ядов ( змеи , [5] пчелы и осы ), практически из всех изученных тканей млекопитающих (включая поджелудочную железу и почки ) , а также из бактерий . Для активности им требуется Ca 2+ .

sPLA2 поджелудочной железы служит для первоначального переваривания фосфолипидных соединений в пищевом жире . Фосфолипазы яда помогают обездвижить добычу, способствуя лизису клеток .

У мышей sPLA2 группы III участвует в созревании сперматозоидов [6] , а группа X, как полагают, участвует в капацитации сперматозоидов . [7]

Было показано, что sPLA2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первый этап пути арахидоновой кислоты путем расщепления фосфолипидов , что приводит к образованию жирных кислот , включая арахидоновую кислоту . Эта арахидоновая кислота затем метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточные уровни sPLA2 способствуют развитию ряда воспалительных заболеваний и, как было показано, способствуют воспалению сосудов, коррелируя с коронарными событиями при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме [8] и , возможно, приводя к острому респираторному дистресс-синдрому [9] и прогрессированию от тонзиллита . [10]

У детей избыточный уровень sPLA2 связан с воспалением, которое, как считается, усугубляет астму [11] и воспаление поверхности глаза ( сухой глаз ). [12]

Повышенная активность sPLA2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером повышения проницаемости гемато -ликворного барьера . [13]

Существуют атипичные члены семейства фосфолипаз А2 , такие как PLA2G12B, которые не обладают фосфолипазной активностью с типичным субстратом фосфолипазы. [14] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA2. Было показано, что у мышей с нулевым PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что это может влиять на секрецию липопротеинов [15] [16]

Цитозольные фосфолипазы А 2 (cPLA2)

Внутриклеточные PLA2 группы IV также являются Са-зависимыми, но имеют другую трехмерную структуру и значительно крупнее секретируемого PLA2 (более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.

Эти фосфолипазы участвуют в клеточных сигнальных процессах, таких как воспалительная реакция . Они высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота является одновременно сигнальной молекулой и предшественником синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемого из липидного бислоя под действием фосфолипазы С (см. ниже).

Фосфолипазы А 2 можно классифицировать на основании гомологии последовательностей. [17]

PLA2, ассоциированные с липопротеинами (lp-PLA2)

Повышенные уровни lp-PLA2 связаны с заболеваниями сердца и могут способствовать атеросклерозу . [18] Хотя роль LP-PLA2 при атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и некоторые данные свидетельствуют о том, что Lp-PLA2, связанный с ЛПВП, может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП. [19]

Механизм

Предполагаемый каталитический механизм панкреатического sPLA2 инициируется комплексом His-48/Asp-99/кальций в активном центре. Ион кальция поляризует карбонильный кислород sn-2, а также координирует его с каталитической молекулой воды w5. His-48 улучшает нуклеофильность каталитической воды за счет мостиковой второй молекулы воды w6 . Было высказано предположение, что для преодоления расстояния между каталитическим гистидином и эфиром необходимы две молекулы воды . Считается, что основность His -48 усиливается за счет водородных связей с Asp-99. Замена His-48 аспарагином поддерживает активность дикого типа, поскольку амидная функциональная группа аспарагина также может снижать pKa, или константу кислотной диссоциации , мостиковой молекулы воды. Состояние, ограничивающее скорость, характеризуется как деградация тетраэдрического промежуточного соединения, состоящего из оксианиона , координированного кальцием . Роль кальция также может быть дублирована другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. [20] Прежде чем стать активной в пищеварении, проформа PLA2 активируется трипсином.

PLA2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобной стенкой, в котором гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe , Leu и Tyr , служат для связывания субстрата. Другим компонентом PLA2 являются семь дисульфидных мостиков , которые влияют на регуляцию и стабильное сворачивание белка. [20]

Биологические эффекты

Действие PLA2 может высвобождать гистамин из тучных клеток брюшины крысы. [22] Он также вызывает выброс гистамина в базофилах человека. [23]

Регулирование

Из-за важности PLA2 в воспалительных реакциях регуляция фермента имеет важное значение. cPLA2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA2 фосфорилируется МАРК по серину -505 . Когда фосфорилирование сочетается с притоком ионов кальция, cPLA2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ . [24]

Фосфорилирование cPLA2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, в том числе:

В случае воспаления применение глюкокортикоидов усиливает (опосредованно на уровне генов) выработку белка липокортина , который может ингибировать cPLA2 и уменьшать воспалительную реакцию.

Актуальность при неврологических расстройствах

В нормальных клетках головного мозга регуляция PLA2 обеспечивает баланс между превращением арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. При отсутствии строгой регуляции активности PLA2 вырабатывается непропорциональное количество провоспалительных медиаторов. Возникающий в результате окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды — это еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшественниками факторов активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни мощного PAF также связаны с неврологическими повреждениями. Оптимальный ингибитор фермента будет специально нацелен на активность PLA2 на мембранах нервных клеток, уже находящихся в состоянии окислительного стресса и сильного воспаления . Таким образом, специфические ингибиторы PLA2 головного мозга могут стать фармацевтическим подходом к лечению ряда заболеваний, связанных с нервными травмами. [26]

Увеличение активности фосфолипазы А 2 представляет собой острую фазовую реакцию , которая усиливается во время воспаления, которая также экспоненциально выше при грыжах межпозвоночных дисков в пояснице по сравнению с ревматоидным артритом . [ нужна цитация ] Это смесь воспаления и вещества P , которые отвечают за боль. [ нужна цитата ]

Повышение уровня фосфолипазы А2 также связано с нервно-психическими расстройствами, такими как шизофрения и распространенными нарушениями развития (такими как аутизм ), хотя механизмы этого явления неизвестны. [27] [28]

изоферменты

Изоферменты фосфолипазы А 2 человека включают:

Кроме того, следующие белки человека содержат домен фосфолипазы А2 :

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Деннис Э.А. (май 1994 г.). «Разнообразие типов групп, регуляции и функции фосфолипазы А2». Журнал биологической химии . 269 ​​(18): 13057–13060. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36794-7 . ПМИД  8175726.
  2. ^ Николас Дж.П., Лин Ю., Ламбо Г., Гомашчи Ф., Лаздунски М., Гельб М.Х. (март 1997 г.). «Локализация структурных элементов фосфолипазы А2 пчелиного яда, участвующих в связывании рецепторов N-типа и нейротоксичности». Журнал биологической химии . 272 (11): 7173–7181. дои : 10.1074/jbc.272.11.7173 . ПМИД  9054413.
  3. ^ Аргиолас А., Пизано Дж. Дж. (ноябрь 1983 г.). «Облегчение активности фосфолипазы А2 мастопаранами, новым классом пептидов, дегранулирующих тучные клетки из яда осы». Журнал биологической химии . 258 (22): 13697–13702. дои : 10.1016/S0021-9258(17)43973-1 . ПМИД  6643447.
  4. ^ Кокс М., Нельсон Д.Р., Ленинджер А.Л. (2005). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4339-6.
  5. ^ Оливейра А.Л., Виегас МФ, да Силва С.Л., Соареш А.М., Рамос М.Дж., Фернандес П.А. (10 июня 2022 г.). «Химия змеиного яда и его лечебный потенциал». Обзоры природы. Химия . 6 (7): 451–469. дои : 10.1038/s41570-022-00393-7. ПМЦ 9185726 . ПМИД  35702592. 
  6. ^ Сато Х., Такэтоми Ю., Исогай Ю., Мики Ю., Ямамото К., Масуда С. и др. (май 2010 г.). «Фосфолипаза А2, секретируемая группой III, регулирует созревание и фертильность сперматозоидов придатков яичка мышей». Журнал клинических исследований . 120 (5): 1400–1414. дои : 10.1172/JCI40493. ПМК 2860917 . ПМИД  20424323. 
  7. ^ Эскофье Дж., Джемель И., Танемото А., Такетоми Ю., Пэйр С., Котрие С. и др. (май 2010 г.). «Фосфолипаза А2 группы X высвобождается во время акросомной реакции сперматозоидов и контролирует исход фертильности у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (5): 1415–1428. дои : 10.1172/JCI40494. ПМЦ 2860919 . ПМИД  20424324. 
  8. ^ Маллат З., Ламбо Г., Тедги А. (ноябрь 2010 г.). «Связанные с липопротеинами и секретируемые фосфолипазы A2₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль биологических эффекторов и биомаркеров». Тираж . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . ПМИД  21098459.
  9. ^ Де Лука Д., Минуччи А., Кого П., Каполуонго Э.Д., Конти Г., Пьетрини Д. и др. (январь 2011 г.). «Путь секреторной фосфолипазы AA 2 при остром респираторном дистресс-синдроме у детей: предварительное исследование». Детская реанимационная медицина . 12 (1): е20–е24. doi : 10.1097/PCC.0b013e3181dbe95e. PMID  20351613. S2CID  36962872.
  10. ^ Эззеддини Р., Дараби М., Гасеми Б., Джаббари Могаддам Ю., Джаббари Ю., Абдоллахи С. и др. (апрель 2012 г.). «Активность циркулирующей фосфолипазы-А2 при обструктивном апноэ во сне и рецидивирующем тонзиллите». Международный журнал детской оториноларингологии . 76 (4): 471–474. дои : 10.1016/j.ijporl.2011.12.026. ПМИД  22297210.
  11. ^ Хендерсон В.Р., Ослунд Р.К., Боллинджер Дж.Г., Йе X, Тьен Ю.Т., Сюэ Дж., Гельб М.Х. (август 2011 г.). «Блокада человеческого воспаления дыхательных путей, секретируемого группой X (GX-sPLA2), индуцированного селективным ингибитором GX-sPLA2, на модели астмы у мышей». Журнал биологической химии . 286 (32): 28049–28055. дои : 10.1074/jbc.M111.235812 . ПМК 3151050 . ПМИД  21652694. 
  12. ^ Вэй Ю, Эпштейн С.П., Фукуока С., Бирмингем Н.П., Ли XM, Асбелл П.А. (июль 2011 г.). «sPLA2-IIa усиливает воспаление поверхности глаза на экспериментальной модели сухого глаза (DE) BALB/c на мышах». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 52 (7): 4780–4788. дои : 10.1167/iovs.10-6350. ПМК 3175946 . ПМИД  21519031. 
  13. ^ Чалбот С., Зеттерберг Х., Бленноу К., Флэдби Т., Андреасен Н., Грундке-Икбал И., Икбал К. (январь 2011 г.). «Проницаемость гемато-спинномозгового барьера при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 25 (3): 505–515. дои : 10.3233/JAD-2011-101959. ПМК 3139450 . ПМИД  21471645. 
  14. ^ Алякна А., Чой С., Сэвидж Х., Хагеман Блэр Р., Гу Т., Свенсон К.Л. и др. (август 2012 г.). «Pla2g12b и Hpn — это гены, идентифицированные с помощью мутагенеза ENU мыши, которые влияют на холестерин ЛПВП». ПЛОС ОДИН . 7 (8): е43139. Бибкод : 2012PLoSO...743139A. дои : 10.1371/journal.pone.0043139 . ПМЦ 3422231 . ПМИД  22912808. 
  15. ^ Гуань М, Цюй Л, Тан В, Чен Л, Вонг CW (февраль 2011 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов-4 α регулирует метаболизм триглицеридов в печени частично посредством секретируемой фосфолипазы AA 2 GXIIB». Гепатология . 53 (2): 458–466. дои : 10.1002/hep.24066. ПМИД  21274867.
  16. ^ Ли X, Цзян Х, Цюй Л, Яо В, Цай Х, Чен Л, Пэн Т (январь 2014 г.). «Ядерный фактор гепатоцитов 4α и нижестоящая секретируемая фосфолипаза A2 GXIIB регулируют выработку вируса инфекционного гепатита С». Журнал вирусологии . 88 (1): 612–627. дои : 10.1128/JVI.02068-13. ПМЦ 3911757 . ПМИД  24173221. 
  17. ^ Six DA, Деннис EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы А (2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1488 (1–2): 1–19. дои : 10.1016/S1388-1981(00)00105-0. PMID  11080672. S2CID  23717374.
  18. ^ Виленский Р.Л., Ши Ю., Молер Э.Р., Хамамджич Д., Бургерт М.Э., Ли Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложного коронарного атеросклеротического бляшка». Природная медицина . 14 (10): 1059–1066. дои : 10.1038/нм.1870. ПМЦ 2885134 . ПМИД  18806801. 
  19. ^ Теллис CC, Целепис AD (май 2009 г.). «Роль липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А 2 при атеросклерозе может зависеть от ее липопротеинового носителя в плазме». Биохимика и биофизика Acta . 1791 (5): 327–338. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.02.015. ПМИД  19272461.
  20. ^ аб Берг О.Г., Гельб М.Х., Цай М.Д., Джайн М.К. (сентябрь 2001 г.). «Межфазная энзимология: парадигма секретируемой фосфолипазы А (2)». Химические обзоры . 101 (9): 2613–2654. дои : 10.1021/cr990139w. PMID  11749391. См. стр. 2640.
  21. ^ PDB : 1FXF ​; Пан Ю.Х., Эпштейн Т.М., Джайн М.К., Бансон Б.Дж. (январь 2001 г.). «Пять копланарных сайтов связывания анионов на одной стороне фосфолипазы А 2 : взаимосвязь с интерфейсом связывания». Биохимия . 40 (3): 609–617. дои : 10.1021/bi002514g. ПМИД  11170377.
  22. ^ Чой С.Х., Сакамото Т., Фукутоми О., Инагаки Н., Мацуура Н., Нагай Х., Кода А. (сентябрь 1989 г.). «Фармакологическое исследование индуцированного фосфолипазой А2 высвобождения гистамина из тучных клеток брюшины крысы». Журнал фармакобиодинамики . 12 (9): 517–522. дои : 10.1248/bpb1978.12.517 . ПМИД  2482349.
  23. ^ Морита Ю, Аида Н, Миямото Т (август 1983 г.). «Роль активации фосфолипазы А 2 в высвобождении гистамина из базофилов человека». Аллергия . 38 (6): 413–418. doi :10.1111/j.1398-9995.1983.tb05084.x. PMID  6194706. S2CID  42671016.
  24. ^ Лесли CC (июль 1997 г.). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы А2». Журнал биологической химии . 272 (27): 16709–16712. дои : 10.1074/jbc.272.27.16709 . ПМИД  9201969.
  25. ^ abcde Борон ВФ (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир/Сондерс. п. 103. ИСБН 1-4160-2328-3.
  26. ^ Фаруки А.А., Онг, Вайоминг, Хоррокс, Лос-Анджелес (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы активности фосфолипазы головного мозга А 2 : их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Фармакологические обзоры . 58 (3): 591–620. дои :10.1124/пр.58.3.7. PMID  16968951. S2CID  6137443.
  27. ^ Белл Дж.Г., МакКинли Э.Э., Дик младший, Макдональд DJ, Бойл RM, Глен AC (октябрь 2004 г.). «Незаменимые жирные кислоты и фосфолипаза А 2 при расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 71 (4): 201–204. doi :10.1016/j.plefa.2004.03.008. ПМИД  15301788.
  28. ^ Law MH, Cotton RG, Berger GE (июнь 2006 г.). «Роль фосфолипазы А 2 при шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (6): 547–556. дои : 10.1038/sj.mp.4001819. ПМИД  16585943.

Внешние ссылки