stringtranslate.com

Фосфофруктокиназа

Фосфофруктокиназа ( ПФК ) — фермент киназа , фосфорилирующий фруктозо-6-фосфат в гликолизе .

Функция

Перенос фосфорильной группы с АТФ, катализируемый ферментом, является важной реакцией в широком спектре биологических процессов. [1] Фосфофруктокиназа катализирует фосфорилирование фруктозо-6-фосфата до фруктозо-1,6-бисфосфата , ключевой регуляторный этап в гликолитическом пути . [2] [3] Он аллостерически ингибируется АТФ и аллостерически активируется АМФ , что указывает на энергетические потребности клетки, когда она проходит гликолитический путь. [4] PFK существует в виде гомотетрамера у бактерий и млекопитающих (где каждый мономер обладает 2 схожими доменами ) и в виде октомера у дрожжей (где есть 4 альфа- (PFK1) и 4 бета-цепи (PFK2), последняя, ​​как и мономеры млекопитающих, обладает 2 схожими доменами [3] ). Этот белок может использовать модель аллостерической регуляции морфеина . [5]

Длина PFK составляет около 300 аминокислот , и структурные исследования бактериального фермента показали, что он состоит из двух схожих (альфа/бета) долей: одна участвует в связывании АТФ, а другая содержит как сайт связывания субстрата, так и аллостерический сайт (регуляторный сайт связывания, отличный от активного сайта, но влияющий на активность фермента). Идентичные субъединицы тетрамера принимают 2 различные конформации: в «закрытом» состоянии связанный ион магния соединяет фосфорильные группы продуктов фермента (АДФ и фруктозо-1,6-бисфосфат); а в «открытом» состоянии ион магния связывает только АДФ , [ 6], поскольку 2 продукта теперь находятся дальше друг от друга. Предполагается, что эти конформации являются последовательными стадиями пути реакции , который требует закрытия субъединицы, чтобы сблизить 2 молекулы достаточно для реакции. [6]

Обратная реакция катализируется ферментом фруктозо-1,6-бисфосфатазой. [ необходима цитата ]

Семейство фосфофруктокиназ

PFK принадлежит к семейству сахарных киназ фосфофруктокиназы B (PfkB) . [7] Другие члены этого семейства (также известного как семейство рибокиназы) включают рибокиназу (RK), аденозинкиназу (AK), инозинкиназу и 1-фосфофруктокиназу . [7] [8] [9] Члены семейства PfkB/RK идентифицируются по наличию трех консервативных мотивов последовательности . [7] [8] [10] Структуры нескольких белков семейства PfK были определены из ряда организмов, и ферментативная активность этого семейства белков показывает зависимость от присутствия пятивалентных ионов. [11] [7] [10] PFK обнаруживается в изоформных версиях в скелетных мышцах (PFKM), в печени (PFKL) и в тромбоцитах (PFKP), что обеспечивает тканеспецифическую экспрессию и функцию. До сих пор предполагается, что изоформы могут играть роль в определенных скоростях гликолиза в тканеспецифических средах, в которых они находятся. У людей было обнаружено, что некоторые линии опухолевых клеток человека имели повышенную гликолитическую производительность и коррелировали с повышенным количеством PFKL. [12] [13]

Клиническое значение

Дефицит PFK приводит к гликогенозу VII типа (болезнь Таруи), аутосомно-рецессивному заболеванию, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, мышечными судорогами и миоглобинурией в ответ на всплески интенсивных или энергичных упражнений. [3] Больные обычно способны вести относительно обычную жизнь, научившись регулировать уровень активности. [3]

Регулирование

У человека существует два различных фермента фосфофруктокиназы:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Hellinga HW, Evans PR (1987). «Мутации в активном центре фосфофруктокиназы Escherichia coli». Nature . 327 (6121): 437–439. Bibcode :1987Natur.327..437H. doi :10.1038/327437a0. PMID  2953977. S2CID  4357039.
  2. ^ Wegener G, Krause U (апрель 2002 г.). «Различные способы активации фосфофруктокиназы, ключевого регуляторного фермента гликолиза, в работающих мышцах позвоночных». Труды биохимического общества . 30 (2): 264–270. doi :10.1042/bst0300264. PMID  12023862.
  3. ^ abcd Raben N, Exelbert R, Spiegel R, Sherman JB, Nakajima H, Plotz P, Heinisch J (январь 1995 г.). «Функциональная экспрессия человеческой мутантной фосфофруктокиназы в дрожжах: генетические дефекты у франко-канадских и швейцарских пациентов с дефицитом фосфофруктокиназы». American Journal of Human Genetics . 56 (1): 131–141. PMC 1801305 . PMID  7825568. 
  4. ^ Гарретт Р., Гришэм Р. (2012). Биохимия . Cengage Learning. стр. 585. ISBN 978-1133106296.
  5. ^ Selwood T, Jaffe EK (март 2012). «Динамические диссоциирующие гомоолигомеры и контроль функции белка». Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 131–143. doi :10.1016/j.abb.2011.11.020. PMC 3298769. PMID 22182754  . 
  6. ^ ab Shirakihara Y, Evans PR (декабрь 1988 г.). «Кристаллическая структура комплекса фосфофруктокиназы из Escherichia coli с продуктами ее реакции». Журнал молекулярной биологии . 204 (4): 973–994. doi :10.1016/0022-2836(88)90056-3. PMID  2975709.
  7. ^ abcd Park J, Gupta RS (сентябрь 2008 г.). «Аденозинкиназа и рибокиназа — семейство белков RK». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (18): 2875–96. doi :10.1007/s00018-008-8123-1. PMC 11131688 . PMID  18560757. S2CID  11439854. 
  8. ^ ab Bork P, Sander C, Valencia A (январь 1993 г.). «Конвергентная эволюция схожей ферментативной функции в различных белковых складках: семейства гексокиназ, рибокиназ и галактокиназ сахарных киназ». Protein Science . 2 (1): 31–40. doi :10.1002/pro.5560020104. PMC 2142297 . PMID  8382990. 
  9. ^ Spychala J, Datta NS, Takabayashi K, Datta M, Fox IH, Gribbin T, Mitchell BS (февраль 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческой аденозинкиназы: сходство последовательностей с микробными рибокиназами и фруктокиназами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (3): 1232–7. Bibcode : 1996PNAS...93.1232S. doi : 10.1073/pnas.93.3.1232 . PMC 40062. PMID  8577746 . 
  10. ^ ab Maj MC, Singh B, Gupta RS (март 2002 г.). «Зависимость от пятивалентных ионов — это сохраняющееся свойство аденозиновой киназы из разных источников: идентификация нового мотива, вовлеченного в связывание ионов фосфата и магния и ингибирование субстрата». Биохимия . 41 (12): 4059–69. doi :10.1021/bi0119161. PMID  11900549.
  11. ^ Sigrell JA, Cameron AD, Jones TA, Mowbray SL (февраль 1998 г.). «Структура рибокиназы Escherichia coli в комплексе с рибозой и динуклеотидом, определенная с разрешением 1,8 А: взгляд на новое семейство структур киназ». Structure . 6 (2): 183–93. doi : 10.1016/s0969-2126(98)00020-3 . PMID  9519409.
  12. ^ Sola-Penna M, Da Silva D, Coelho WS, Marinho-Carvalho MM, Zancan P (ноябрь 2010 г.). «Регуляция 6-фосфофрукто-1-киназы мышечного типа млекопитающих и ее значение для контроля метаболизма». IUBMB Life . 62 (11): 791–796. doi : 10.1002/iub.393 . PMID  21117169.
  13. ^ Ausina P, Da Silva D, Majerowicz D, Zancan P, Sola-Penna M (июль 2018 г.). «Инсулин специфически регулирует экспрессию изоформ фосфофруктокиназы печени и мышц». Биомедицина и фармакотерапия . 103 : 228–233. doi : 10.1016/j.biopha.2018.04.033. PMID  29655163. S2CID  4874742.

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR000023