stringtranslate.com

Неомицин

Неомицин — аминогликозидный антибиотик , проявляющий бактерицидную активность против грамотрицательных аэробных палочек и некоторых анаэробных палочек, у которых резистентность еще не возникла. Обычно он не эффективен против грамположительных палочек и анаэробных грамотрицательных палочек. Неомицин выпускается в пероральных и местных формах, включая кремы, мази и глазные капли. Неомицин относится к классу аминогликозидов антибиотиков, которые содержат два или более аминосахара , соединенных гликозидными связями .

Неомицин был открыт в 1949 году микробиологом Селманом Ваксманом и его студентом Хьюбертом Лешевалье в Ратгерском университете . Неомицин получил одобрение для медицинского применения в 1952 году. [1] Ратгерский университет получил патент на неомицин в 1957 году. [2]

Открытие

Неомицин был открыт в 1949 году микробиологом Селманом Ваксманом и его студентом Хьюбертом Лешевалье в Ратгерском университете . Он вырабатывается естественным образом бактерией Streptomyces fradiae . [3] Синтез требует определенных питательных условий в стационарных или погруженных аэробных условиях. Затем соединение выделяют и очищают от бактерии. [4]

Медицинское применение

Неомицин обычно применяется в качестве местного препарата, такого как Неоспорин ( неомицин/полимиксин В/бацитрацин ). Антибиотик также можно вводить перорально, в этом случае его обычно комбинируют с другими антибиотиками. Неомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и использовался в качестве профилактической меры при печеночной энцефалопатии и гиперхолестеринемии . Убивая бактерии в желудочно-кишечном тракте, Неомицин поддерживает низкий уровень аммиака и предотвращает печеночную энцефалопатию, особенно перед желудочно-кишечной хирургией . [ необходима цитата ]

Ваксман и Лешевалье изначально отметили, что неомицин был активен против бактерий, устойчивых к стрептомицину, а также против Mycobacterium tuberculosis , возбудителя туберкулеза . [5] Неомицин также использовался для лечения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике . Неомицин не вводят инъекционно, так как он чрезвычайно нефротоксичен (повреждает функцию почек) даже по сравнению с другими аминогликозидами . Исключением является случай, когда неомицин в небольших количествах включен в качестве консерванта в некоторые вакцины — обычно 25 мкг на дозу. [6]

Спектр

Подобно другим аминогликозидам, неомицин обладает превосходной активностью против грамотрицательных бактерий и частично эффективен против грамположительных бактерий . Он относительно токсичен для людей, а аллергические реакции отмечаются как распространенная нежелательная реакция (см.: гиперчувствительность ). [7] Врачи иногда рекомендуют использовать мази с антибиотиками без неомицина, такие как Полиспорин . [8] Ниже представлены данные о чувствительности к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для нескольких грамотрицательных бактерий, имеющих медицинское значение. [9]

Побочные эффекты

В 2005–2006 годах неомицин был пятым по распространенности аллергеном в результатах патч-теста (10,0%). [10] В 2010 году он был назван аллергеном года. [11] Неомицин также является известным антагонистом ГАМК- гамма -аминомасляной кислоты и может вызывать судороги и психозы. [12] Как и другие аминогликозиды, неомицин, как было показано, является ототоксичным , вызывая шум в ушах , потерю слуха и вестибулярные проблемы у небольшого числа пациентов. Неомицин влияет на улитку, которая находится во внутреннем ухе. [13] Потеря слуха вызвана гибелью волосковых клеток уха, которая происходит в ответ на лечение неомицином. [13] Пациентам с существующим шумом в ушах или сенсоневральной потерей слуха рекомендуется поговорить с врачом о рисках и побочных эффектах перед приемом этого лекарства. [ необходима ссылка ]

Молекулярная биология

Активность

Антибактериальная активность неомицина обусловлена ​​его связыванием с 30S субъединицей прокариотической рибосомы , где он ингибирует прокариотическую трансляцию мРНК. [14]

Неомицин также проявляет высокую связывающую способность с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PIP2), фосфолипидным компонентом клеточных мембран. [15]

Сопротивление

Устойчивость к неомицину обеспечивается одним из двух генов канамицинкиназы . [16] Гены, обеспечивающие устойчивость к неомицину, обычно включаются в ДНК- плазмиды, используемые для создания стабильных линий клеток млекопитающих, экспрессирующих клонированные белки в культуре. Многие коммерчески доступные плазмиды экспрессии белка содержат ген неорезистентности в качестве селективного маркера . В настоящее время проводятся исследования, чтобы понять, обладают ли производные неомицина тем же антибиотическим действием, оставаясь при этом эффективными против бактерий, устойчивых к неомицину. [17]

Биосинтетический путь

Неомицин был впервые выделен из Streptomyces fradiae и Streptomyces albogriseus в 1949 году (NBRC 12773). [18] Неомицин представляет собой смесь неомицина B (фрамицетина) и его эпимера неомицина C, причем последний компонент составляет около 5–15% смеси. Это основное соединение, которое наиболее активно при щелочной реакции. [5] Он также термостабилен и растворим в воде (хотя нерастворим в органических растворителях). [5] Неомицин обладает хорошей активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий , но является ототоксикантом . Таким образом, его использование ограничивается пероральным лечением кишечных инфекций. [19]

Неомицин B состоит из четырех связанных фрагментов: D -неозамина, 2-дезоксистрептамина (2-DOS), D -рибозы и L -неозамина. [ необходима цитата ]

Неомицин А, также называемый неамином, содержит D -неозамин и 2-дезоксистрептамин. Шесть генов отвечают за биосинтез неамина: ген DOIS (btrC, neo7); ген аминотрансферазы L-глутамин:DOI (btrS, neo6); предполагаемый ген гликозилтрансферазы (btrM, neo8); предполагаемый ген аминотрансферазы (похожий на глутамат-1-полуальдегид 2,1-аминомутазу) (btrB, neo18); предполагаемый ген алкогольдегидрогеназы (btrE, neo5); и еще один предполагаемый ген дегидрогеназы (похожий на хлориндегидрогеназу и родственные флавопротеины) (btrQ, neo11). [20] Деацетилаза, действующая для удаления ацетильной группы на N-ацетилглюкозаминовых фрагментах аминогликозидных промежуточных продуктов (Neo16), еще предстоит выяснить (последовательность, похожая на BtrD). [21]

Далее следует присоединение D -рибозы посредством рибозилирования неамина с использованием 5-фосфорибозил-1-дифосфата (PRPP) в качестве донора рибозила (BtrL, BtrP); [22] ген гликозилтрансферазы (потенциальные гомологи RibF, LivF, Parf) (Neo15). [23]

Неозамин B ( L -неозамин B), скорее всего, биосинтезируется таким же образом, как и неозамин C ( D -ниозамин) в биосинтезе неамина, но с дополнительным этапом эпимеризации , необходимым для учета присутствия эпимерного неозамина B в неомицине B. [24]

Неомицин В

Неомицин B и C — это молекулы из 23 атомов углерода с четырехкольцевой структурой. Три из колец шестичленные, а одно — пятичленное. [25] Неомицин B и Неомицин C являются стереоизомерами друг друга и отличаются только одним стереоцентром, один из которых дает R-конформацию, а другой — S-конформацию. [25] Неомицин C может подвергаться ферментативному синтезу из рибостамицина. [26]

Состав

Неомицин стандартного качества состоит из нескольких родственных соединений, включая неомицин A (неамин), неомицин B (фрамицетин), неомицин C и несколько второстепенных соединений, содержащихся в гораздо меньших количествах. Неомицин B является наиболее активным компонентом неомицина, за которым следуют неомицин C и неомицин A. Неомицин A является неактивным продуктом распада изомеров C и B. [27] Количества этих компонентов в неомицине варьируются от партии к партии в зависимости от производителя и производственного процесса. [28]

связывание ДНК

Аминогликозиды, такие как неомицин, известны своей способностью связываться с дуплексной РНК с высокой аффинностью. [29] Константа ассоциации неомицина с РНК A-сайта находится в диапазоне 10 9 M −1 . [30] Однако, спустя более 50 лет после его открытия, его ДНК-связывающие свойства все еще были неизвестны. Было показано, что неомицин вызывает термическую стабилизацию триплексной ДНК, при этом оказывая незначительное или почти не оказывая влияния на стабилизацию дуплекса B-ДНК. [31] Было также показано, что неомицин связывается со структурами, которые принимают структуру A-формы, триплексная ДНК является одной из них. Неомицин также включает образование гибридного триплекса ДНК:РНК. [32]

Ссылки

  1. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 507. ISBN 9783527607495. Архивировано из оригинала 2020-08-01 . Получено 2020-05-25 .
  2. ^ US 2799620, Waksman SA, Lechevalier HA, «Неомицин и процесс его приготовления», выдан 18 июля 1957 г., передан Ратгерскому научно-исследовательскому и образовательному фонду. 
  3. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1952 года". Nobel Foundation. Архивировано из оригинала 2018-06-19 . Получено 2008-10-29 .
  4. ^ «Неомицин». Энциклопедия фармацевтического производства . Т. 3 (3-е изд.). 2007. С. 2415–2416.
  5. ^ abc Waksman SA, Lechevalier HA (март 1949). «Неомицин, новый антибиотик, активный против резистентных к стрептомицину бактерий, включая возбудителей туберкулеза». Science . 109 (2830). New York, NY: 305–7. Bibcode :1949Sci...109..305W. doi :10.1126/science.109.2830.305. PMID  17782716.
  6. ^ Heidary N, Cohen DE (сентябрь 2005 г.). «Реакции гиперчувствительности к компонентам вакцины». Dermatitis . 16 (3): 115–20. doi :10.1097/01206501-200509000-00004. PMID  16242081. S2CID  31248441.
  7. ^ DermNet дерматит/аллергия на неомицин
  8. ^ "Ваша аптечка". DERMAdoctor.com, Inc. Архивировано из оригинала 2009-07-09 . Получено 2008-10-19 .
  9. ^ "Неомицин сульфат, данные о чувствительности к ЭП и минимальной ингибирующей концентрации (МИК)" (PDF) . TOKU-E. Архивировано (PDF) из оригинала 2015-12-22 . Получено 2014-03-31 .
  10. ^ Zug KA, Warshaw EM, Fowler JF, Maibach HI, Belsito DL, Pratt MD и др. (2009). «Результаты патч-теста Североамериканской группы по контактному дерматиту 2005-2006». Dermatitis . 20 (3): 149–60. doi :10.2310/6620.2009.08097. PMID  19470301. S2CID  24088485.
  11. ^ Макнамара, Дамиан. (2010). Неомицин назван контактным аллергеном года. Архивировано 22.04.2015 в archive.today.
  12. ^ Ли С., де Сильва А. Дж. (март 1979 г.). «Взаимодействие нейромышечных блокирующих эффектов неомицина и полимиксина В». Анестезиология . 50 (3): 218–20. doi :10.1097/00000542-197903000-00010. PMID  219730. S2CID  13551808.
  13. ^ ab Langman, A. Ототоксичность неомицина. Otolaryngology Head and Neck Surgery 1994, 110, 441-444.
  14. ^ Mehta R, Champney WS (сентябрь 2003 г.). «Неомицин и паромомицин ингибируют сборку рибосомальной субъединицы 30S у Staphylococcus aureus». Current Microbiology . 47 (3): 237–43. doi :10.1007/s00284-002-3945-9. PMID  14570276. S2CID  23170091.
  15. ^ Габев Э., Касианович Дж., Эбботт Т., Маклафлин С. (февраль 1989 г.). «Связывание неомицина с фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатом (PIP2)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 979 (1): 105–12. doi :10.1016/0005-2736(89)90529-4. PMID  2537103.
  16. ^ "G418/neomycin-cross resist?". Архивировано из оригинала 2009-06-25 . Получено 2008-10-19 .
  17. ^ Бера, С.; Жанель, Г.; Швейцер, Ф. Разработка, синтез и антибактериальная активность конъюгатов неомицина с липидами: поликатионные липиды с мощной грамположительной активностью | Журнал медицинской химии. Журнал медицинской химии 2003, 51, 6160-6164.
  18. ^ Waksman SA, Lechevalier HA, Harris DA (сентябрь 1949 г.). «Неомицин — производство и свойства антибиотиков 123». Журнал клинических исследований . 28 (5 Pt 1): 934–9. doi :10.1172/JCI102182. PMC 438928. PMID  16695766 . 
  19. ^ Dewick M (март 2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). The Atrium, Southern Gate, Чичестер, Западный Сассекс, Соединенное Королевство: John Wiley and Sons Ltd. стр. 508, 510, 511. ISBN 978-0-470-74168-9.
  20. ^ Кудо Ф., Ямамото И., Йокояма К., Эгучи Т., Какинума К. (декабрь 2005 г.). «Биосинтез 2-дезоксистрептамина тремя важнейшими ферментами в Streptomyces fradiae NBRC 12773». Журнал антибиотиков . 58 (12): 766–74. doi : 10.1038/ja.2005.104 . PMID  16506694.
  21. ^ Park JW, Park SR, Nepal KK, Han AR, Ban YH, Yoo YJ и др. (октябрь 2011 г.). «Открытие параллельных путей биосинтеза канамицина позволяет манипулировать антибиотиками». Nature Chemical Biology . 7 (11): 843–52. doi :10.1038/nchembio.671. PMID  21983602.
  22. ^ Кудо Ф., Фудзии Т., Киносита С., Эгучи Т. (июль 2007 г.). «Уникальное О-рибозилирование в биосинтезе бутирозина». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (13): 4360–8. doi :10.1016/j.bmc.2007.04.040. PMID  17482823.
  23. ^ Fan Q, Huang F, Leadlay PF, Spencer JB (сентябрь 2008 г.). «Кластер генов биосинтеза неомицина Streptomyces fradiae NCIMB 8233: генетические и биохимические доказательства роли двух гликозилтрансфераз и деацетилазы». Organic & Biomolecular Chemistry . 6 (18): 3306–14. doi :10.1039/B808734B. PMID  18802637. S2CID  29942953.
  24. ^ Llewellyn NM, Spencer JB (декабрь 2006 г.). «Биосинтез аминогликозидных антибиотиков, содержащих 2-дезоксистрептамин». Natural Product Reports . 23 (6): 864–74. doi :10.1039/B604709M. PMID  17119636.
  25. ^ ab Национальный центр биотехнологической информации Неомицин. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8378 (дата обращения: 5 ноября 2023 г.).
  26. ^ Кудо Ф., Кавашима Т., Ёкояма К., Эгучи Т. (ноябрь 2009 г.). «Ферментативное получение неомицина С из рибостамицина». Журнал антибиотиков . 62 (11): 643–6. doi : 10.1038/ja.2009.88 . PMID  19713992.
  27. ^ Cammack R, Attwood TK, Campbell PN, Parish JH, Smith AD, Stirling JL, Vella F (2006). "неомицин". Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии (2-е изд.). Oxford University Press. стр. 453.
  28. ^ Tsuji K, Robertson JH, Baas R, McInnis DJ (сентябрь 1969 г.). «Сравнительное исследование ответов на неомицины B и C микробиологическими и газожидкостными хроматографическими методами анализа». Applied Microbiology . 18 (3): 396–8. doi :10.1128/AEM.18.3.396-398.1969. PMC 377991 . PMID  4907002. 
  29. ^ Jin Y, Watkins D, Degtyareva NN, Green KD, Spano MN, Garneau-Tsodikova S , Arya DP (январь 2016 г.). «Связанные с аргинином димеры неомицина B: синтез, связывание рРНК и активность фермента устойчивости». MedChemComm . 7 (1): 164–169. doi :10.1039/C5MD00427F. PMC 4722958 . PMID  26811742. 
  30. ^ Каул М., Пилч Д.С. (июнь 2002 г.). «Термодинамика распознавания аминогликозидной рРНК: связывание аминогликозидов класса неомицина с сайтом А 16S рРНК». Биохимия . 41 (24): 7695–706. doi :10.1021/bi020130f. PMID  12056901.
  31. ^ Arya DP, Coffee RL (сентябрь 2000 г.). «Стабилизация тройной спирали ДНК аминогликозидными антибиотиками». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 10 (17): 1897–9. doi :10.1016/S0960-894X(00)00372-3. PMID  10987412.
  32. ^ Arya DP, Coffee RL, Charles I (ноябрь 2001 г.). «Образование гибридного триплекса, вызванное неомицином». Журнал Американского химического общества . 123 (44): 11093–4. doi :10.1021/ja016481j. PMID  11686727.