stringtranslate.com

Медуллобластома

Медуллобластома — распространенный тип первичного рака мозга у детей. Она возникает в той части мозга, которая находится сзади и снизу, на дне черепа, в мозжечке или задней черепной ямке . [3]

Мозг делится на две основные части: больший мозг сверху и мозжечок ниже, ближе к спине. Они разделены мембраной, называемой тенториумом . Опухоли, которые возникают в мозжечке или окружающей области ниже тенториума, поэтому называются инфратенториальными .

Исторически медуллобластомы классифицировались как примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНЭО), но теперь известно, что медуллобластома отличается от супратенториальных ПНЭО, и их больше не считают схожими образованиями. [4]

Медуллобластомы — инвазивные, быстрорастущие опухоли, которые, в отличие от большинства опухолей мозга, распространяются через спинномозговую жидкость и часто метастазируют в различные места вдоль поверхности головного и спинного мозга. Метастазы вплоть до конского хвоста у основания спинного мозга называются «капельными метастазами».

Совокупный относительный уровень выживаемости для всех возрастных групп и гистологического наблюдения составил 60%, 52% и 47% через 5 лет, 10 лет и 20 лет соответственно, причем дети чувствовали себя лучше, чем взрослые. [5]

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы в основном обусловлены вторичным повышением внутричерепного давления из-за закупорки четвертого желудочка , а опухоли обычно присутствуют в течение 1–5 месяцев до постановки диагноза. Ребенок обычно становится вялым, с повторными эпизодами рвоты и утренней головной болью, что может привести к неправильной диагностике желудочно-кишечного заболевания или мигрени . [6] Вскоре после этого у ребенка разовьется спотыкающаяся походка, атаксия туловища , частые падения, диплопия , отек диска зрительного нерва и паралич шестого черепного нерва . Также часто встречаются позиционное головокружение и нистагм , а также может присутствовать потеря чувствительности лица или двигательная слабость. Децеребрационные приступы появляются на поздней стадии заболевания.

Экстраневральные метастазы в другие части тела встречаются редко, а если и возникают, то в условиях рецидива, чаще всего в эпоху, предшествовавшую рутинной химиотерапии.

Патогенез

Медуллобластомы обычно обнаруживаются в районе четвертого желудочка, между стволом мозга и мозжечком. Опухоли с похожим внешним видом и характеристиками возникают в других частях мозга, но они не идентичны медуллобластоме. [7]

Хотя считается, что медуллобластомы происходят из незрелых или эмбриональных клеток на самой ранней стадии развития, исходная клетка зависит от подгруппы медуллобластомы. Опухоли WNT происходят из нижней ромбической губы ствола мозга, тогда как опухоли SHH происходят из внешнего зернистого слоя. [8]

В настоящее время считается, что медуллобластомы возникают из мозжечковых стволовых клеток, которым не дали возможности делиться и дифференцироваться в нормальные типы клеток. Это объясняет гистологические варианты, наблюдаемые при биопсии. Как периваскулярные псевдорозетки , так и псевдорозетки Гомера Райта весьма характерны для медуллобластом и наблюдаются в половине случаев. [9] Можно увидеть классическую розетку с опухолевыми клетками вокруг центрального просвета. [10]

В прошлом медуллобластома классифицировалась с помощью гистологии, но комплексные геномные исследования показали, что медуллобластома состоит из четырех различных молекулярных и клинических вариантов, называемых WNT/β-катенин, Sonic Hedgehog , Группа 3 и Группа 4. [11] Из этих подгрупп пациенты с WNT имеют отличный прогноз, а пациенты с группой 3 имеют плохой прогноз. Кроме того, специфичный для подгруппы альтернативный сплайсинг дополнительно подтверждает существование отдельных подгрупп и подчеркивает транскрипционную гетерогенность между подгруппами. [12] Амплификация пути Sonic Hedgehog является наиболее охарактеризованной подгруппой, при этом 25% опухолей человека имеют мутации в генах Patched, Sufu (супрессор слитого гомолога), Smoothened или других генах в этом пути. [13] [14] Медуллобластомы также наблюдаются при синдроме Горлина и синдроме Турко . Повторяющиеся мутации в генах CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A и TBR1 были выявлены у людей с медуллобластомой. [15] Дополнительные пути, нарушенные в некоторых медуллобластомах, включают сигнальные пути MYC , Notch , BMP и TGF-β . [13] [14] [6] [16] [17] [18] [19] [3] [ чрезмерное цитирование ]

Диагноз

Опухоль отчетливо видна на T1- и T2-взвешенной МРТ с гетерогенным усилением и типичным расположением рядом с четвертым желудочком и расширением в него. Гистологически опухоль сплошная, розово-серого цвета, хорошо очерченная. Опухоль очень клеточная, с высокой митотической активностью , небольшим количеством цитоплазмы и тенденцией к образованию кластеров и розеток.

Для постановки диагноза можно использовать систему стадирования Чанга. [20]

Профилирование метилирования ДНК медуллобластомы позволяет проводить надежную субклассификацию и улучшать прогнозирование результатов с использованием биопсий, фиксированных формалином. [21]

Правильная диагностика медуллобластомы может потребовать исключения атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли . [22]

Уход

Лечение начинается с максимального хирургического удаления опухоли. Добавление облучения ко всей невралгии и химиотерапии может увеличить безрецидивную выживаемость. Эта комбинация может обеспечить 5-летнюю выживаемость в более чем 80% случаев. Некоторые данные указывают на то, что облучение протонным пучком снижает воздействие облучения на кохлеарную и сердечно-сосудистую области и снижает когнитивные поздние эффекты краниального облучения. [23] [24]

Наличие десмопластических признаков, таких как образование соединительной ткани, обеспечивает лучший прогноз. Прогноз хуже, если ребенку меньше 3 лет, степень резекции недостаточна или если происходит любое цереброспинальное, спинальное, супратенториальное или системное распространение. Деменция после лучевой терапии и химиотерапии является распространенным результатом, появляющимся через два-четыре года после лечения. Побочные эффекты лучевой терапии могут включать когнитивные нарушения, психиатрические заболевания, задержку роста костей, потерю слуха и эндокринные нарушения. [3] [6] [16] Повышенное внутричерепное давление можно контролировать с помощью кортикостероидов или вентрикулоперитонеального шунта . Подход к мониторингу развития опухоли и ответа на лечение с помощью жидкой биопсии является многообещающим, но остается сложным. [25]

Химиотерапия

Химиотерапия часто используется как часть лечения. Однако доказательства ее пользы не ясны по состоянию на 2013 год. [26] Используются несколько различных химиотерапевтических схем для медуллобластомы; большинство из них включают комбинацию ломустина , цисплатина , карбоплатина , винкристина или циклофосфамида . У более молодых пациентов (младше 3–4 лет) химиотерапия может отсрочить или в некоторых случаях, возможно, даже устранить необходимость в радиотерапии. Однако и химиотерапия, и радиотерапия часто имеют долгосрочные токсические эффекты, включая задержки физического и когнитивного развития, более высокий риск вторичных раковых заболеваний и повышенные риски сердечных заболеваний. [27] [28]

Результаты

Кариотипирование 260 медуллобластом на основе массива привело к выделению следующих клинических подгрупп на основе цитогенетических профилей: [29]

Транскрипционное профилирование показывает существование четырех основных подгрупп (Wnt, Shh, Группа 3 и Группа 4). [11]

Выживание

Исторический кумулятивный относительный уровень выживаемости для всех возрастных групп и гистологического наблюдения составил 60%, 52% и 47% через 5 лет, 10 лет и 20 лет соответственно. Пациенты с диагнозом медуллобластома или PNET имеют в 50 раз больше шансов умереть, чем соответствующий член общей популяции. 5-летний относительный уровень выживаемости на основе популяции (SEER) показал 69% в целом: 72% у детей (1–9 лет) и 67% у взрослых (20+ лет). 20-летний уровень выживаемости составляет 51% у детей. Дети и взрослые имеют разные профили выживаемости, причем у взрослых дела обстоят хуже, чем у детей, только после четвертого года после постановки диагноза (после учета повышенной фоновой смертности). До четвертого года вероятности выживания почти идентичны. [5] Долгосрочные последствия стандартного лечения включают дисфункцию гипоталамо-гипофизарной и щитовидной железы, а также интеллектуальные нарушения. Гормональный и интеллектуальный дефицит, вызванный этими методами лечения, приводит к значительному ухудшению состояния выживших. [30] [ самостоятельно опубликованный источник? ]

В текущих клинических исследованиях пациенты делятся на группы низкого, стандартного и высокого риска:

Эпидемиология

Медуллобластомы поражают чуть менее двух человек на миллион в год, и поражают детей в 10 раз чаще, чем взрослых. [36] Медуллобластома является второй по частоте опухолью мозга у детей после пилоцитарной астроцитомы [37] и самой распространенной злокачественной опухолью мозга у детей, составляющей 14,5% вновь диагностированных опухолей мозга. [38] У взрослых медуллобластома встречается редко, составляя менее 2% злокачественных новообразований ЦНС. [39]

Частота новых случаев детской медуллобластомы выше у мужчин (62%), чем у женщин (38%), что не наблюдается у взрослых. [36] [40] Медуллобластома и другие PNET чаще встречаются у детей младшего возраста, чем у детей старшего возраста. Около 40% пациентов с медуллобластомой диагностируются в возрасте до пяти лет, 31% — в возрасте от 5 до 9 лет, 18,3% — в возрасте от 10 до 14 лет и 12,7% — в возрасте от 15 до 19 лет. [41]

Модели исследования

Используя перенос гена большого Т-антигена SV40 в нейрональные клетки-предшественники крыс, была создана модель опухоли мозга. PNET были гистологически неотличимы от человеческих аналогов и использовались для идентификации новых генов, участвующих в канцерогенезе опухолей человеческого мозга. [42] Модель использовалась для подтверждения p53 как одного из генов, участвующих в медуллобластомах человека, но поскольку только около 10% опухолей человека показали мутации в этом гене, модель может быть использована для идентификации других партнеров связывания большого Т-антигена SV40, отличных от p53 . [43] [44] В мышиной модели высокая частота медуллобластомы, по-видимому, вызвана подавлением Cxcl3, при этом Cxcl3 индуцируется Tis21 . [45] Соответственно, лечение Cxcl3 полностью предотвращает рост поражений медуллобластомы в мышиной модели медуллобластомы Shh-типа. [46] Таким образом, CXCL3 является мишенью для терапии медуллобластомы.

Ссылки

  1. ^ abc "Medulloblastoma". Детская исследовательская больница Св. Иуды . Получено 8 марта 2023 г.
  2. ^ "Диагностика и лечение медуллобластомы". Национальный институт рака . 17 сентября 2018 г. Получено 8 марта 2023 г.
  3. ^ abc Roussel MF, Hatten ME (2011). "Cerebellum". Развитие мозжечка и медуллобластома . Текущие темы в биологии развития. Том 94. С. 235–82. doi :10.1016/B978-0-12-380916-2.00008-5. ISBN 9780123809162. PMC  3213765 . PMID  21295689.
  4. ^ Hinz C, Hesser D (2006). Focusing On Brain Tumors: Medulloblastoma. Американская ассоциация по опухолям головного мозга. ISBN 0-944093-67-1. Архивировано из оригинала 2008-09-08 . Получено 2007-03-09 .[ нужна страница ]
  5. ^ ab Smoll NR (март 2012 г.). «Относительная выживаемость медуллобластом у детей и взрослых и примитивных нейроэктодермальных опухолей (PNET)». Cancer . 118 (5): 1313–22. doi : 10.1002/cncr.26387 . PMID  21837678. S2CID  8490276.
  6. ^ abc Polkinghorn WR, Tarbell NJ (май 2007 г.). «Медуллобластома: туморогенез, современная клиническая парадигма и усилия по улучшению стратификации риска». Nature Clinical Practice. Oncology . 4 (5): 295–304. doi :10.1038/ncponc0794. PMID  17464337. S2CID  24461280.
  7. ^ Пакер Р. (2002). «Медуллобластома». Клинические испытания и заслуживающие внимания методы лечения опухолей головного мозга .
  8. ^ "Medulloblastoma". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 10 августа 2021 г.
  9. ^ White LE, Levy RM, Alam M (2008). "Гл. 127. Неоплазии и гиперплазии мышечного и неврального происхождения". В Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest B, Paller AS, Leffell DJ (ред.). Дерматология Фицпатрика в общей медицине (7-е изд.). McGraw-Hill Medical.
  10. ^ Роппер AH, Сэмюэлс MA. "Гл. 31. Внутричерепные новообразования и паранеопластические расстройства". В Ropper AH, Сэмюэлс MA (ред.). Принципы неврологии Адамса и Виктора (9-е изд.).
  11. ^ ab Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, Remke M, Cho YJ, Clifford SC и др. (апрель 2012 г.). «Молекулярные подгруппы медуллобластомы: текущий консенсус». Acta Neuropathologica . 123 (4): 465–72. doi :10.1007/s00401-011-0922-z. PMC 3306779 . PMID  22134537. 
  12. ^ Дубук А.М., Моррисси А.С., Клоостерхоф Н.К., Норткотт П.А., Ю.П., Ши Д. и др. (апрель 2012 г.). «Альтернативный сплайсинг подгруппы при медуллобластоме». Акта Нейропатологика . 123 (4): 485–499. дои : 10.1007/s00401-012-0959-7. ПМЦ 3984840 . ПМИД  22358458. 
  13. ^ ab Marino S (январь 2005 г.). «Медуллобластома: механизмы развития вышли из-под контроля». Тенденции в молекулярной медицине . 11 (1): 17–22. doi :10.1016/j.molmed.2004.11.008. PMID  15649818.
  14. ^ ab Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C и др. (декабрь 2010 г.). «Подтипы медуллобластомы имеют различные истоки развития». Nature . 468 (7327): 1095–9. Bibcode :2010Natur.468.1095G. doi :10.1038/nature09587. PMC 3059767 . PMID  21150899. 
  15. ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M и др. (август 2012 г.). «Dissecting the genomic difficulty Below Medulloblastoma». Nature . 488 (7409): 100–5. Bibcode :2012Natur.488..100J. doi :10.1038/nature11284. PMC 3662966 . PMID  22832583. 
  16. ^ ab Ellison DW (сентябрь 2010 г.). «Детская медуллобластома: новые подходы к классификации гетерогенного заболевания». Acta Neuropathologica . 120 (3): 305–16. doi :10.1007/s00401-010-0726-6. PMID  20652577. S2CID  29093769.
  17. ^ Cho YJ, Tsherniak A, Tamayo P, Santagata S, Ligon A, Greulich H и др. (апрель 2011 г.). «Интегративный геномный анализ медуллобластомы выявляет молекулярную подгруппу, которая приводит к плохому клиническому исходу». Журнал клинической онкологии . 29 (11): 1424–30. doi :10.1200/JCO.2010.28.5148. PMC 3082983. PMID  21098324 . 
  18. ^ Northcott PA, Shih DJ, Peacock J, Garzia L, Morrissy AS, Zichner T и др. (август 2012 г.). «Структурные вариации, специфичные для подгрупп, в 1000 геномах медуллобластомы». Nature . 488 (7409): 49–56. Bibcode :2012Natur.488...49N. doi :10.1038/nature11327. PMC 3683624 . PMID  22832581. 
  19. ^ Hatten ME, Roussel MF (март 2011). «Развитие и рак мозжечка». Trends in Neurosciences . 34 ( 3): 134–42. doi :10.1016/j.tins.2011.01.002. PMC 3051031. PMID  21315459. 
  20. ^ Аллахам Х. «Стадирование медуллобластомы». wikidoc .
  21. ^ Schwalbe EC, Williamson D, Lindsey JC, Hamilton D, Ryan SL, Megahed H, Garami M, Hauser P, Dembowska-Baginska B, Perek D, Northcott PA, Taylor MD, Taylor RE, Ellison DW, Bailey S, Clifford SC (март 2013 г.). «Профилирование метилирования ДНК медуллобластомы позволяет проводить надежную подклассификацию и улучшать прогнозирование результатов с использованием биопсий, фиксированных формалином». Acta Neuropathol . 125 (3): 359–71. doi :10.1007/s00401-012-1077-2. PMC 4313078. PMID  23291781 . 
  22. ^ Burger PC, Yu IT, Tihan T, Friedman HS, Strother DR, Kepner JL и др. (сентябрь 1998 г.). «Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль центральной нервной системы: высокозлокачественная опухоль младенчества и детства, часто принимаемая за медуллобластому: исследование Pediatric Oncology Group». Американский журнал хирургической патологии . 22 (9): 1083–92. doi :10.1097/00000478-199809000-00007. PMID  9737241.
  23. ^ Merchant TE, Hua CH, Shukla H, Ying X, Nill S, Oelfke U (июль 2008 г.). «Протонная и фотонная радиотерапия при распространенных опухолях головного мозга у детей: сравнение моделей характеристик дозы и их связь с когнитивной функцией». Pediatric Blood & Cancer . 51 (1): 110–7. doi :10.1002/pbc.21530. PMID  18306274. S2CID  36735536.
  24. ^ Blomstrand M, Brodin NP, Munck Af Rosenschöld P, Vogelius IR, Sánchez Merino G, Kiil-Berthlesen A и др. (Июль 2012 г.). «Оцениваемая клиническая польза защиты нейрогенеза в развивающемся мозге во время лучевой терапии детской медуллобластомы». Neuro-Oncology . 14 (7): 882–9. doi :10.1093/neuonc/nos120. PMC 3379806 . PMID  22611031. 
  25. ^ Eibl RH, Schneemann, M (сентябрь 2022 г.). «Жидкая биопсия для мониторинга медуллобластомы». Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids . 3 (3): 263–74. doi : 10.20517/evcna.2022.36 . S2CID  252638651.
  26. ^ Michiels EM, Schouten-Van Meeteren AY, Doz F, Janssens GO, van Dalen EC (январь 2015 г.). «Химиотерапия у детей с медуллобластомой». База данных систематических обзоров Cochrane . 1 (1): CD006678. doi :10.1002/14651858.CD006678.pub2. PMC 10651941. PMID  25879092 . 
  27. ^ Fossati P, Ricardi U, Orecchia R (февраль 2009 г.). «Детская медуллобластома: токсичность текущего лечения и потенциальная роль протонной терапии». Cancer Treatment Reviews . 35 (1): 79–96. doi :10.1016/j.ctrv.2008.09.002. PMID  18976866.
  28. ^ Crawford JR, MacDonald TJ, Packer RJ (декабрь 2007 г.). «Медуллобластома у детей: новые биологические достижения». The Lancet. Неврология . 6 (12): 1073–85. doi :10.1016/S1474-4422(07)70289-2. PMID  18031705. S2CID  13013757.
  29. ^ Pfister S, Remke M, Benner A, Mendrzyk F, Toedt G, Felsberg J, et al. (апрель 2009 г.). «Прогнозирование исхода при детской медуллобластоме на основе аберраций числа копий ДНК хромосом 6q и 17q и локусов MYC и MYCN». Журнал клинической онкологии . 27 (10): 1627–36. doi : 10.1200/JCO.2008.17.9432 . PMID  19255330. S2CID  21794571.
  30. ^ Packer, Roger J. (2010). "Medulloblastoma". Архивировано из оригинала 2017-11-07 . Получено 2015-02-22 .
  31. ^ "Выявление медуллобластомы с низким риском для деэскалации терапии". Medscape . Получено 2020-01-03 .
  32. ^ ab Номер клинического исследования NCT02066220 для "Международного общества детской онкологии (SIOP) PNET 5 Медуллобластома" на ClinicalTrials.gov
  33. ^ Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafsson G, Navajas A и др. (сентябрь 2012 г.). «Гиперфракционированная и традиционная радиотерапия с последующей химиотерапией при медуллобластоме стандартного риска: результаты рандомизированного многоцентрового исследования HIT-SIOP PNET 4». Журнал клинической онкологии . 30 (26): 3187–93. doi : 10.1200/JCO.2011.39.8719 . PMID  22851561.
  34. ^ Sabel M, Fleischhack G, Tippelt S, Gustafsson G, Doz F, Kortmann R и др. (сентябрь 2016 г.). «Типы рецидивов и исход после рецидива при стандартной медуллобластоме: отчет исследования HIT-SIOP-PNET4». Журнал нейроонкологии . 129 (3): 515–524. doi :10.1007/s11060-016-2202-1. PMC 5020107. PMID  27423645 . 
  35. ^ Jakacki RI, Burger PC, Zhou T, Holmes EJ, Kocak M, Onar A и др. (Июль 2012 г.). «Результаты лечения детей с метастатической медуллобластомой карбоплатином во время краниоспинальной радиотерапии: исследование I/II фазы Детской онкологической группы». Журнал клинической онкологии . 30 (21): 2648–53. doi :10.1200/JCO.2011.40.2792. PMC 4559602. PMID  22665539 . 
  36. ^ ab Smoll NR, Drummond KJ (ноябрь 2012 г.). «Частота возникновения медуллобластом и примитивных нейроэктодермальных опухолей у взрослых и детей». Journal of Clinical Neuroscience . 19 (11): 1541–4. doi :10.1016/j.jocn.2012.04.009. PMID  22981874. S2CID  7922631.
  37. ^ "Глава 7: Опухоли центральной нервной системы". Нейропатология . NEOMED. Архивировано из оригинала 12 марта 2012 г.
  38. ^ Gurney JG, Smith MA, Bunin GR (1999). "ЦНС и различные внутричерепные и интраспинальные новообразования" (PDF) . В Ries LA, Smith MA, Gurney JG, Linet M, Tamra T, Young JL, Bunin GR (ред.). Заболеваемость раком и выживаемость среди детей и подростков: программа SEER США 1975–1995 (PDF) . Bethesda MD: Национальный институт рака. Публикация NIH № 99-4649.
  39. ^ "Selected Primary Brain and Central Nervous System Tumor Age-Specific Incidence Rates" (PDF) . Центральный регистр опухолей головного мозга США, 1998–2002 . Архивировано из оригинала (PDF) 27-09-2007 . Получено 09-03-2007 .
  40. ^ "Выбранные показатели заболеваемости первичными опухолями головного мозга и центральной нервной системы у детей по основным гистологическим группам, гистологии и полу" (PDF) . Центральный регистр опухолей головного мозга США, 1998–2002 . Архивировано из оригинала (PDF) 27-09-2007 . Получено 14-03-2007 .
  41. ^ "Избранные показатели детской первичной опухоли головного мозга и центральной нервной системы по возрасту" (PDF) . Центральный регистр опухолей головного мозга США, 1998–2002 . Архивировано из оригинала (PDF) 27-09-2007 . Получено 14-03-2007 .
  42. ^ Eibl RH, Kleihues P, Jat PS, Wiestler OD (март 1994). «Модель примитивных нейроэктодермальных опухолей в трансгенных нейральных трансплантатах, содержащих большой антиген T SV40». The American Journal of Pathology . 144 (3): 556–64. PMC 1887088. PMID  8129041 . 
  43. ^ Ohgaki H, Eibl RH, Wiestler OD, Yasargil MG, Newcomb EW, Kleihues P (ноябрь 1991 г.). "мутации p53 в неастроцитарных опухолях человеческого мозга". Cancer Research . 51 (22): 6202–5. PMID  1933879.
  44. ^ Eibl RH, Schneemann M (февраль 2023 г.). «От мутаций TP53 до молекулярной классификации и жидкой биопсии». Биология . 12 (2): 267. doi : 10.3390/biology12020267 . PMC 9952923. PMID  36829544 . 
  45. ^ Farioli-Vecchioli S, Cinà I, Ceccarelli M, Micheli L, Leonardi L, Ciotti MT и др. (октябрь 2012 г.). «Выключение Tis21 повышает частоту медуллобластомы у гетерозиготных мышей Patched1, ингибируя Cxcl3-зависимую миграцию нейронов мозжечка». The Journal of Neuroscience . 32 (44): 15547–64. doi :10.1523/JNEUROSCI.0412-12.2012. PMC 6621585 . PMID  23115191. 
  46. ^ Ceccarelli M, Micheli L, Tirone F (2016). «Подавление поражений медуллобластомы путем принудительной миграции пренеопластических клеток-предшественников с помощью интрацеребеллярного введения хемокина Cxcl3». Frontiers in Pharmacology . 7 : 484. doi : 10.3389/fphar.2016.00484 . PMC 5159413. PMID  28018222 . 

Внешние ссылки