Дальфопристин — полусинтетический стрептограминовый антибиотик, аналог остреогирцина А ( вирджиниамицин М , пристинамицин IIA , стрептограмин А ). [1] Комбинация хинупристин/дальфопристин (продаваемая под торговым названием Synercid ) была выведена на рынок компанией Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals в 1999 году. [2] Синерцид (соотношение веса к весу 30% хинупристина и 70% далфопристина) используется для лечения инфекций, вызванных стафилококками и ванкомицин -резистентным Enterococcus faecium . [3]
В результате присоединения диэтиламиноэтилтиола к 2- пирролиновой группе и окисления сульфата остреогрикина А образуется структурно более гидрофобное соединение. Это гидрофобное соединение содержит легко ионизируемую группу, которая доступна для образования соли. [1 ]
Дальфопристин синтезируется из пристинамицина IIa посредством достижения стереоселективного присоединения типа Михаэля 2-диэтиламиноэтантиола к сопряженной двойной связи дегидропролинового кольца [4] . Первый найденный метод заключался в использовании периодата натрия , связанного с диоксидом рутения, для прямого окисления производного серы в сульфон . Однако использование перекиси водорода с вольфраматом натрия в двухфазной среде дает улучшенный выход и, следовательно, является методом выбора для крупномасштабного производства. [ необходима цитата ]
Получение далфопристиновой части хинупристина/далфопристина достигается путем очистки совместной кристаллизации хинупристина и далфопристина из растворов ацетона . [4]
В отдельности и далфопристин, и хинупристин обладают скромной in vitro бактериостатической активностью. Однако, в 8-16 раз более высокая in vitro бактерицидная активность наблюдается против многих грамположительных бактерий, когда два стрептограмина объединены [5] . В то время как хинупристин/далфопристин эффективен против стафилококков и ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium , исследования in vitro не продемонстрировали бактерицидной активности против всех штаммов и видов распространенных грамположительных бактерий. [ необходима ссылка ]
И далфопристин, и хинупристин связываются с участками, расположенными на субъединице 50S рибосомы . Первоначальное связывание далфопристина приводит к конформационному изменению рибосомы, что позволяет увеличить связывание хинупристина. [5] При совместном использовании двух препаратов создается стабильный комплекс лекарство-рибосома. Этот комплекс ингибирует синтез белка , предотвращая образование пептидных цепей и блокируя вытеснение вновь образованных пептидных цепей. Во многих случаях это приводит к гибели бактериальных клеток. [ необходима цитата ]
Стрептограминовая резистентность опосредована ферментативной инактивацией препарата, оттоком или активным транспортом препарата из клетки и, чаще всего, конформационными изменениями в участках связывания рибосомной мишени. [5] Ферментативная инактивация препарата может происходить у стафилококковых и энтерококковых видов посредством продукции ацетилтрансферазы, инактивирующей далфопристин, или гидролазы, инактивирующей хинупристин. Отток или активный транспорт препарата может происходить у коагулазоотрицательных стафилококков и Enterococcus faecium . Конститутивная модификация рибосомы была замечена у стафилококков с резистентностью, наблюдаемой только у хинупристина. [ необходима цитата ]
В то время как устойчивость к далфопристину может быть обусловлена одной точкой мутации, хинупристин/далфопристин имеет преимущество, поскольку требует множественных точек мутации, нацеленных как на далфопристин, так и на компоненты хинупристина, чтобы обеспечить лекарственную устойчивость. [5] Для сравнения, только 2-5% стафилококковых изолятов, собранных во Франции, демонстрируют устойчивость к родственному стрептограмину, пристинамицину , за более чем 35 лет использования. [ необходима цитата ]
И далфопристин, и хинупристин интенсивно метаболизируются в печени, выводятся с калом и служат ингибитором пути фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4. [5] Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися путем CYP3A4 . Было показано, что одновременное применение хинупристина/далфопристина с циклоспорином в течение 2–5 дней приводит к двукратному повышению уровня циклоспорина. [ необходима цитата ]
Никаких побочных эффектов не наблюдалось у пациентов с нарушением функции печени , и производитель не давал рекомендаций по снижению дозы хинупристина/дальфопристина у этой группы пациентов. [ необходима ссылка ]
Хотя имеется мало информации об истории регулирования и коммерциализации Дальфопристина отдельно, Синерцид (хинупристин/дальфопристин), производимый Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, был одобрен в 1999 году в качестве инъекционного препарата для внутривенного введения для лечения резистентного к ванкомицину Enterococcus faecium и сложных инфекций кожи и структур кожи. [2] Дальфопристин можно приобрести отдельно в Интернете у различных производителей химических веществ в виде мезилатной соли. [ необходима ссылка ]