Циклический аденозинмонофосфат ( цАМФ , циклический АМФ или 3',5'-циклический аденозинмонофосфат ) представляет собой вторичный мессенджер или клеточный сигнал, происходящий внутри клеток, который важен во многих биологических процессах. цАМФ является производным аденозинтрифосфата (АТФ) и используется для внутриклеточной передачи сигналов во многих различных организмах, передавая цАМФ-зависимый путь .
Эрл Сазерленд из Университета Вандербильта получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 году «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов, особенно адреналина, через вторичные мессенджеры (такие как циклический аденозинмонофосфат, циклический АМФ).
Циклический АМФ синтезируется из АТФ аденилатциклазой , расположенной на внутренней стороне плазматической мембраны и закрепляющейся в различных местах внутри клетки. [1] Аденилатциклаза активируется рядом сигнальных молекул посредством активации рецепторов, стимулирующих аденилатциклазу, связанных с G ( G s )-белком. Аденилатциклаза ингибируется агонистами ингибирующих аденилатциклазу G( Gi ) -белковых рецепторов. Аденилатциклаза печени сильнее реагирует на глюкагон, а аденилатциклаза мышц сильнее реагирует на адреналин.
Разложение цАМФ до АМФ катализируется ферментом фосфодиэстеразой .
цАМФ — это второй мессенджер , используемый для внутриклеточной передачи сигналов, например, для передачи в клетки эффектов таких гормонов , как глюкагон и адреналин , которые не могут пройти через плазматическую мембрану. Он также участвует в активации протеинкиназ . Кроме того, цАМФ связывается и регулирует функцию ионных каналов , таких как каналы HCN, и некоторых других белков, связывающих циклические нуклеотиды, таких как Epac1 и RAPGEF2 .
цАМФ связан с функцией киназ в нескольких биохимических процессах, включая регуляцию гликогена , сахара и липидного обмена . [2]
У эукариот циклический АМФ активирует протеинкиназу А (PKA или цАМФ-зависимая протеинкиназа ). ПКА обычно неактивен как тетрамерный голофермент , состоящий из двух каталитических и двух регуляторных единиц (C 2 R 2 ), причем регуляторные единицы блокируют каталитические центры каталитических единиц.
Циклический АМФ связывается с определенными участками регуляторных единиц протеинкиназы и вызывает диссоциацию между регуляторными и каталитическими субъединицами, тем самым позволяя этим каталитическим единицам фосфорилировать белки -субстраты.
Активные субъединицы катализируют перенос фосфата от АТФ к специфическим остаткам серина или треонина белковых субстратов. Фосфорилированные белки могут действовать непосредственно на ионные каналы клетки или могут активировать или ингибировать ферменты. Протеинкиназа А также может фосфорилировать специфические белки, которые связываются с промоторными областями ДНК, вызывая увеличение транскрипции. Не все протеинкиназы реагируют на цАМФ. Некоторые классы протеинкиназ , включая протеинкиназу С, не являются цАМФ-зависимыми.
Дальнейшие эффекты в основном зависят от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которая варьируется в зависимости от типа клетки.
Тем не менее, существуют некоторые второстепенные PKA-независимые функции цАМФ, например, активация кальциевых каналов , обеспечивающая второстепенный путь, по которому гормон, высвобождающий гормон роста, вызывает высвобождение гормона роста .
Однако мнение о том, что большинство эффектов цАМФ контролируется ПКА, является устаревшим. В 1998 году было открыто семейство цАМФ-чувствительных белков с активностью фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Они называются обменными белками, активируемыми цАМФ (Epac), и семейство включает Epac1 и Epac2 . [3] Механизм активации аналогичен механизму активации PKA: домен GEF обычно маскируется N-концевой областью, содержащей домен связывания цАМФ. Когда цАМФ связывается, домен диссоциирует и обнажает теперь активный домен GEF, позволяя Epac активировать небольшие Ras-подобные белки GTPase, такие как Rap1 .
У видов Dictyostelium discoideum цАМФ действует вне клетки как секретируемый сигнал. Хемотаксическая агрегация клеток организуется периодическими волнами цАМФ, распространяющимися между клетками на расстояния до нескольких сантиметров. Волны являются результатом регулируемого производства и секреции внеклеточного цАМФ и спонтанного биологического осциллятора, который инициирует волны в центрах территорий. [4]
У бактерий уровень цАМФ варьируется в зависимости от среды, используемой для роста. В частности, уровень цАМФ низкий, когда источником углерода является глюкоза. Это происходит за счет ингибирования фермента, продуцирующего цАМФ, аденилатциклазы , что является побочным эффектом транспорта глюкозы в клетку. Белок рецептора транскрипционного фактора цАМФ (CRP), также называемый CAP (белок-активатор гена катаболита), образует комплекс с цАМФ и тем самым активируется для связывания с ДНК. СРБ-цАМФ увеличивает экспрессию большого количества генов, включая некоторые кодирующие ферменты , которые могут поставлять энергию независимо от глюкозы.
цАМФ, например, участвует в позитивной регуляции lac- оперона . В среде с низкой концентрацией глюкозы цАМФ накапливается и связывается с аллостерическим сайтом СРБ ( белка-рецептора цАМФ ), белка-активатора транскрипции. Белок принимает свою активную форму и связывается со специфическим участком выше lac-промотора, что облегчает связывание РНК-полимеразы с соседним промотором и начало транскрипции lac-оперона, увеличивая скорость транскрипции lac-оперона. При высокой концентрации глюкозы концентрация цАМФ снижается, и СРБ отделяется от lac-оперона.
Поскольку циклический АМФ является вторичным мессенджером и играет жизненно важную роль в передаче сигналов клетками, он участвует в различных нарушениях, но не ограничивается ролью, указанной ниже:
Некоторые исследования показали, что дерегуляция путей цАМФ и аберрантная активация генов, контролируемых цАМФ, связаны с ростом некоторых видов рака. [5] [6] [7]
Недавние исследования показывают, что цАМФ влияет на функцию мышления высшего порядка в префронтальной коре посредством регуляции ионных каналов, называемых гиперполяризационно-активируемыми циклическими нуклеотидными каналами (HCN). Когда цАМФ стимулирует HCN, каналы открываются. Это исследование, особенно когнитивного дефицита при возрастных заболеваниях и СДВГ, представляет интерес для исследователей, изучающих мозг. [8]
цАМФ участвует в активации тригеминоцервикальной системы, что приводит к нейрогенному воспалению и вызывает мигрень. [9]
Нарушение функционирования цАМФ отмечено как один из механизмов действия некоторых бактериальных экзотоксинов.
Их можно разделить на две отдельные категории: [10]
Форсколин обычно используется в качестве инструмента в биохимии для повышения уровня цАМФ при изучении и исследовании физиологии клеток . [14]