stringtranslate.com

Циклический гуанозинмонофосфат

Циклический гуанозинмонофосфат ( цГМФ ) — это циклический нуклеотид , полученный из гуанозинтрифосфата (ГТФ). ЦГМФ действует как вторичный мессенджер, очень похожий на циклический АМФ . Наиболее вероятным механизмом его действия является активация внутриклеточных протеинкиназ в ответ на связывание мембранонепроницаемых пептидных гормонов с внешней поверхностью клетки. [1] Благодаря активации протеинкиназ, ЦГМФ может расслаблять гладкие мышцы. [2] Концентрация ЦГМФ в моче может быть измерена для определения функции почек и диабета. [3]

Синтез

Гуанилатциклаза (ГЦ) катализирует синтез цГМФ. Этот фермент преобразует ГТФ в цГМФ. Пептидные гормоны, такие как предсердный натрийуретический фактор , активируют мембраносвязанный ГЦ, в то время как растворимый ГЦ (рГЦ) обычно активируется оксидом азота для стимуляции синтеза цГМФ. РГЦ может быть ингибирован ODQ (1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-a]хиноксалин-1-он). [4]

Функции

цГМФ является распространенным регулятором проводимости ионных каналов , гликогенолиза и клеточного апоптоза . Он также расслабляет гладкомышечные ткани. В кровеносных сосудах расслабление гладких мышц сосудов приводит к вазодилатации и увеличению кровотока . В пресинаптических окончаниях в полосатом теле цГМФ контролирует эффективность высвобождения нейротрансмиттера . [5]

cGMP является вторичным посредником в фототрансдукции в глазу. В фоторецепторах глаза млекопитающих наличие света активирует фосфодиэстеразу , которая разрушает cGMP. Каналы ионов натрия в фоторецепторах управляются cGMP, поэтому разрушение cGMP приводит к закрытию натриевых каналов, что приводит к гиперполяризации плазматической мембраны фоторецептора и в конечном итоге к отправке зрительной информации в мозг. [6]

Также показано, что цГМФ опосредует включение притяжения апикальных дендритов пирамидальных клеток в кортикальном слое V к семафорину-3А (Sema3a). [7] В то время как аксоны пирамидальных клеток отталкиваются от Sema3a, апикальные дендриты притягиваются к нему. Притяжение опосредовано повышенными уровнями растворимой гуанилатциклазы (SGC), присутствующей в апикальных дендритах. SGC генерирует цГМФ, что приводит к последовательности химических активаций, которые приводят к притяжению к Sema3a. Отсутствие SGC в аксоне вызывает отталкивание от Sema3a. Эта стратегия обеспечивает структурную поляризацию пирамидальных нейронов и имеет место в эмбриональном развитии.

cGMP, как и cAMP, синтезируется, когда обонятельные рецепторы получают обонятельный сигнал. cGMP вырабатывается медленно и имеет более продолжительную жизнь, чем cAMP, что предполагает его участие в долгосрочных клеточных реакциях на стимуляцию запахом, таких как долгосрочное потенцирование . cGMP в обонятельной системе синтезируется как мембранной гуанилилциклазой (mGC), так и растворимой гуанилилциклазой (sGC). Исследования показали, что синтез cGMP в обонятельной системе обусловлен активацией sGC оксидом азота, нейротрансмиттером. cGMP также требует повышенных внутриклеточных уровней cAMP, а связь между двумя вторичными мессенджерами, по-видимому, обусловлена ​​повышением внутриклеточных уровней кальция. [8]

Деградация

Многочисленные циклические нуклеотидфосфодиэстеразы (ФДЭ) могут расщеплять цГМФ путем гидролиза цГМФ до 5'-ГМФ. ФДЭ 5, -6 и -9 являются специфичными для цГМФ, тогда как ФДЭ1, -2, -3, -10 и -11 могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают деградацию цГМФ, тем самым усиливая и/или продлевая его действие. Например, силденафил (Виагра) и подобные препараты усиливают сосудорасширяющее действие цГМФ в пещеристом теле , ингибируя ФДЭ 5 (или ФДЭ V). Это используется для лечения эректильной дисфункции . Однако препарат может ингибировать ФДЭ6 в сетчатке (хотя и с меньшим сродством, чем ФДЭ5). Было показано, что это приводит к потере зрительной чувствительности, но вряд ли ухудшит выполнение обычных зрительных задач, за исключением условий ограниченной видимости, когда объекты уже близки к зрительному порогу. [9] Этот эффект в значительной степени избегается другими ингибиторами ФДЭ5, такими как тадалафил . [10]

роль PKG в клеточной системе

Активация протеинкиназы

cGMP участвует в регуляции некоторых протеин-зависимых киназ. Например, PKG ( протеинкиназа G ) представляет собой димер, состоящий из одной каталитической и одной регуляторной единицы, причем регуляторные единицы блокируют активные центры каталитических единиц.

cGMP связывается с участками регуляторных единиц PKG и активирует каталитические единицы, позволяя им фосфорилировать свои субстраты. В отличие от активации некоторых других протеинкиназ, особенно PKA, PKG активируется, но каталитические и регуляторные единицы не диссоциируют.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Francis SH, Corbin JD (август 1999). «Циклические нуклеотидзависимые протеинкиназы: внутриклеточные рецепторы для действия цАМФ и цГМФ». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 36 (4): 275–328. doi :10.1080/10408369991239213. PMID  10486703.
  2. ^ Carvajal JA, Germain AM, Huidobro-Toro JP, Weiner CP (сентябрь 2000 г.). «Молекулярный механизм релаксации гладких мышц, опосредованной цГМФ». Journal of Cellular Physiology . 184 (3): 409–420. doi : 10.1002/1097-4652(200009)184:3<409::aid-jcp16>3.0.co;2-k . PMID  10911373. S2CID  22530053.
  3. ^ Chaykovska L, Heunisch F, von Einem G, Hocher CF, Tsuprykov O, Pavkovic M и др. (2018-04-12). Shimosawa T (ред.). «ЦГМФ в моче предсказывает серьезные неблагоприятные почечные события у пациентов с легкой почечной недостаточностью и/или сахарным диабетом до воздействия контрастного вещества». PLOS ONE . ​​13 (4): e0195828. Bibcode :2018PLoSO..1395828C. doi : 10.1371/journal.pone.0195828 . PMC 5896998 . PMID  29649334. 
  4. ^ Garthwaite J, Southam E, Boulton CL, Nielsen EB, Schmidt K, Mayer B (август 1995). «Мощное и селективное ингибирование гуанилилциклазы, чувствительной к оксиду азота, 1H-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-a]хиноксалин-1-оном». Молекулярная фармакология . 48 (2): 184–188. PMID  7544433.
  5. ^ Fieblinger T, Perez-Alvarez A, Lamothe-Molina PJ, Gee CE, Oertner TG (август 2022 г.). «Пресинаптический цГМФ устанавливает синаптическую силу в полосатом теле и важен для двигательного обучения». EMBO Reports . 23 (8): e54361. doi :10.15252/embr.202154361. PMC 9346481. PMID  35735260 . 
  6. ^ Браун Р. Л., Штрассмайер Т., Брэди Дж. Д., Карпен Дж. В. (2006). «Фармакология каналов с циклическим нуклеотидным управлением: выход из темноты». Current Pharmaceutical Design . 12 (28): 3597–3613. doi : 10.2174/138161206778522100. PMC 2467446. PMID 17073662.  NIHMSID: NIHMS47625. 
  7. ^ Polleux F, Morrow T, Ghosh A (апрель 2000 г.). «Семафорин 3A — хемоаттрактант для корковых апикальных дендритов». Nature . 404 (6778): 567–573. Bibcode :2000Natur.404..567P. doi :10.1038/35007001. PMID  10766232. S2CID  4365085.
  8. ^ Pietrobon M, Zamparo I, Maritan M, Franchi SA, Pozzan T, Lodovichi C (июнь 2011 г.). «Взаимодействие цГМФ, цАМФ и Ca2+ в живых обонятельных сенсорных нейронах in vitro и in vivo». The Journal of Neuroscience . 31 (23): 8395–8405. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6722-10.2011 . PMC 6623327. PMID  21653844 . 
  9. ^ Stockman A, Sharpe LT, Tufail A, Kell PD, Ripamonti C, Jeffery G (июнь 2007 г.). «Влияние цитрата силденафила (Виагры) на зрительную чувствительность». Journal of Vision . 7 (8): 4. doi : 10.1167/7.8.4 . PMID  17685811.
  10. ^ Daugan A, Grondin P, Ruault C, Le Monnier de Gouville AC, Coste H, Linget JM и др. (октябрь 2003 г.). «Открытие тадалафила: новый и высокоселективный ингибитор PDE5. 2: аналоги 2,3,6,7,12,12a-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-диона». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4533–4542. doi :10.1021/jm0300577. PMID  14521415.