Биологическая цель

Часть организма, на которую воздействует лиганд или препарат с целью повлиять на поведение

Биологическая цель — это что-либо внутри живого организма, на что направлена ​​и/или связывается некоторая другая сущность (например, эндогенный лиганд или лекарство ), что приводит к изменению его поведения или функции. Примерами распространенных классов биологических целей являются белки и нуклеиновые кислоты . Определение зависит от контекста и может относиться к биологической цели фармакологически активного лекарственного соединения , рецепторной цели гормона ( например, инсулина ) или какой-либо другой цели внешнего стимула. Биологическими целями чаще всего являются белки, такие как ферменты , ионные каналы и рецепторы .

Механизм

Внешний стимул ( т. е . лекарственное средство или лиганд) физически связывается с («поражает») биологической целью. ^{[1] [2]} Взаимодействие между веществом и целью может быть:

• нековалентное – относительно слабое взаимодействие между стимулом и мишенью, при котором между двумя взаимодействующими партнерами не образуется химическая связь, и, следовательно, взаимодействие полностью обратимо. ^{[ необходима цитата ]}
• обратимая ковалентная связь – химическая реакция, происходящая между стимулом и целью, в которой стимул становится химически связанным с целью, но также легко происходит обратная реакция, в которой связь может быть разорвана. ^{[ необходима цитата ]}
• необратимая ковалентная – стимул постоянно связан с целью посредством образования необратимой химической связи. ^{[ необходима ссылка ]}

В зависимости от характера раздражителя может произойти следующее: ^[3]

• Непосредственного изменения биологической цели не происходит, но связывание вещества предотвращает связывание других эндогенных веществ (таких как активирующие гормоны) с целью. В зависимости от природы цели этот эффект называют антагонизмом рецепторов , ингибированием ферментов или блокадой ионных каналов .
• Конформационное изменение в мишени вызывается стимулом, что приводит к изменению целевой функции. Это изменение функции может имитировать эффект эндогенного вещества, в этом случае эффект называется агонизмом рецептора (или активацией канала или фермента ) или быть противоположным эндогенному веществу, что в случае рецепторов называется обратным агонизмом .

Цели по наркотикам

Термин «биологическая цель» часто используется в фармацевтических исследованиях для описания собственного белка в организме, активность которого изменяется под действием препарата, что приводит к определенному эффекту, который может быть желательным терапевтическим эффектом или нежелательным побочным эффектом . В этом контексте биологическую цель часто называют лекарственной целью . Наиболее распространенные лекарственные цели для продаваемых в настоящее время препаратов включают: ^{[4] [5] [6]}

• белки
  • Рецепторы, сопряженные с G-белком (цель 50% лекарств) ^[7]
  • ферменты (особенно протеинкиназы , протеазы , эстеразы и фосфатазы )
  • ионные каналы
    • лиганд-управляемые ионные каналы
    • потенциалзависимые ионные каналы
  • ядерные гормональные рецепторы
  • структурные белки, такие как тубулин
  • мембранные транспортные белки
• нуклеиновые кислоты

Идентификация цели для наркотиков

Определение биологического происхождения заболевания и потенциальных целей для вмешательства является первым шагом в открытии лекарства с использованием подхода обратной фармакологии . Потенциальные цели лекарств не обязательно являются причиной заболевания, но по определению должны быть модифицирующими болезнь. ^[8] Альтернативным способом определения новых целей лекарств является прямая фармакология, основанная на фенотипическом скрининге для выявления «сиротских» лигандов ^[9] , цели которых впоследствии определяются посредством деконволюции цели. ^{[10] [11] [12]}

Базы данных

Базы данных, содержащие информацию о биологических целях:

• База данных терапевтических целей (TTD)
• DrugMap
• DrugBank
• Привязка БД

Экология охраны природы

Эти биологические цели сохраняются у разных видов, что делает фармацевтическое загрязнение окружающей среды опасным для видов, которые обладают теми же целями. ^[13] Например, было показано , что синтетический эстроген в человеческих контрацептивах , 17-R-этинилэстрадиол , увеличивает феминизацию рыб ниже по течению от очистных сооружений, тем самым нарушая баланс воспроизводства и создавая дополнительное селективное давление на выживание рыб. ^[14] Фармацевтические препараты обычно обнаруживаются в концентрации от нг/л до низких мкг/л в водной среде. ^[15] Неблагоприятные эффекты могут возникать у нецелевых видов в результате специфических взаимодействий лекарственных средств с целевыми целями. ^[16] Следовательно, эволюционно хорошо сохранившиеся цели лекарственных средств, вероятно, связаны с повышенным риском нецелевых фармакологических эффектов. ^[13]

Смотрите также

• Открытие лекарств
• Воздействие фармацевтических препаратов и средств личной гигиены на окружающую среду

Ссылки

1. Раффа РБ, Поррека Ф (1989). «Термодинамический анализ взаимодействия лекарств и рецепторов». Life Sciences . 44 (4): 245–58. doi :10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID  2536880.
2. Moy VT, Florin EL, Gaub HE (октябрь 1994). «Межмолекулярные силы и энергии между лигандами и рецепторами». Science . 266 (5183): 257–9. Bibcode :1994Sci...266..257M. doi :10.1126/science.7939660. PMID  7939660.
3. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). «Глава 3: Как действуют лекарства: молекулярные аспекты». Фармакология Rang and Dale . Эдинбург; Нью-Йорк: Elsevier/Churchill Livingstone. стр. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). «Глава 2: Как действуют лекарства: общие принципы». Фармакология Rang and Dale . Эдинбург; Нью-Йорк: Elsevier/Churchill Livingstone. стр. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
5. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей для наркотиков?». Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (12): 993–6. doi :10.1038/nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
6. Landry Y, Gies JP (февраль 2008 г.). «Лекарственные средства и их молекулярные мишени: обновленный обзор». Fundamental & Clinical Pharmacology . 22 (1): 1–18. doi :10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID  18251718. S2CID  205630866.
7. Lundstrom K (2009). «Обзор GPCR и открытия лекарств: дизайн лекарств на основе структуры и структурная биология на GPCR». G Рецепторы, сопряженные с белками, в открытии лекарств . Методы в молекулярной биологии. Том 552. С. 51–66. doi :10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. PMC  7122359 . PMID  19513641.
8. Dixon SJ, Stockwell BR (декабрь 2009 г.). «Идентификация лекарственных препаратов, модифицирующих заболевания генных продуктов». Current Opinion in Chemical Biology . 13 (5–6): 549–55. doi :10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993. PMID  19740696 . 
9. Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). «Возможности и проблемы в фенотипическом открытии лекарств: перспектива отрасли». Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (8): 531–543. doi : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID  28685762. S2CID  6180139. Новизна цели и MoA [механизма действия] является вторым основным потенциальным преимуществом PDD [фенотипического открытия лекарств]. Помимо определения новых целей, PDD может способствовать улучшению существующих методов лечения за счет определения новой физиологии для известной цели, изучения «нелекарственных» целей, которые принадлежат к хорошо известным классам целевых лекарств, или открытия новых MoA, включая новые способы вмешательства в трудно поддающиеся лечению цели.
10. Ли Х, Ли Дж. В. (2016). «Идентификация цели для биологически активных малых молекул с использованием подходов химической биологии». Архивы фармацевтических исследований . 39 (9): 1193–201. doi :10.1007/s12272-016-0791-z. PMID  27387321. S2CID  13577563.
11. Lomenick B, Olsen RW, Huang J (январь 2011 г.). «Идентификация прямых белковых мишеней малых молекул». ACS Chemical Biology . 6 (1): 34–46. doi :10.1021/cb100294v. PMC 3031183 . PMID  21077692. 
12. Jung HJ, Kwon HJ (2015). «Целевая деконволюция биоактивных малых молекул: сердце химической биологии и открытия лекарств». Архивы фармацевтических исследований . 38 (9): 1627–41. doi :10.1007/s12272-015-0618-3. PMID  26040984. S2CID  2399601.
13. Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (август 2008 г.). «Эволюционная консервация целей человеческих лекарств в организмах, используемых для оценки экологических рисков». Environmental Science & Technology . 42 (15): 5807–5813. Bibcode : 2008EnST...42.5807G. doi : 10.1021/es8005173. PMID  18754513.
14. Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (апрель 1999 г.). «Этинилэстрадиол — нежелательный контрацептив для рыб?». Aquatic Toxicology . 45 (2–3): 91–97. doi :10.1016/S0166-445X(98)00112-X.
15. Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). «Повторение истории: фармацевтические препараты в окружающей среде». Environmental Science & Technology . 41 (24): 8211–7. Bibcode : 2007EnST...41.8211A. doi : 10.1021/es072658j . PMID  18200843.
16. Костич М.С., Лазорчак Дж.М. (2008). «Риски для водных организмов, создаваемые использованием фармацевтических препаратов человеком». Наука об окружающей среде в целом . 389 (2–3): 329–39. Bibcode : 2008ScTEn.389..329K. doi : 10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. PMID  17936335.