Биологическая цель

Часть организма, на которую воздействует лиганд или лекарство, чтобы повлиять на поведение

Биологическая мишень — это что-либо внутри живого организма, на которое направляется и/или связывается какой-либо другой объект (например, эндогенный лиганд или лекарство ), что приводит к изменению его поведения или функции. Примерами общих классов биологических мишеней являются белки и нуклеиновые кислоты . Определение зависит от контекста и может относиться к биологической мишени фармакологически активного лекарственного соединения , мишени рецептора гормона ( например, инсулина ) или какой-либо другой мишени внешнего раздражителя. Биологическими мишенями чаще всего являются белки, такие как ферменты , ионные каналы и рецепторы .

Механизм

Внешний стимул ( т.е. лекарство или лиганд) физически связывается («поражает») биологическую мишень. ^{[1] [2]} Взаимодействие между веществом и мишенью может быть:

• нековалентность – относительно слабое взаимодействие между стимулом и мишенью, при котором между двумя взаимодействующими партнерами не образуется химической связи и, следовательно, взаимодействие полностью обратимо. ^{[ нужна цитата ]}
• обратимая ковалентность . Между стимулом и мишенью происходит химическая реакция, при которой стимул становится химически связанным с мишенью, но также легко возникает обратная реакция, при которой связь может быть разорвана. ^{[ нужна цитата ]}
• необратимая ковалентность. Стимул постоянно связан с целью посредством образования необратимой химической связи. ^{[ нужна цитата ]}

В зависимости от характера раздражителя может произойти следующее: ^[3]

• Прямого изменения биологической мишени не происходит, но связывание вещества предотвращает связывание других эндогенных веществ (таких как активирующие гормоны) с мишенью. В зависимости от природы мишени этот эффект называется антагонизмом рецепторов , ингибированием ферментов или блокадой ионных каналов .
• Стимул вызывает конформационные изменения мишени, что приводит к изменению целевой функции . Это изменение функции может имитировать эффект эндогенного вещества, и в этом случае эффект называется агонизмом рецептора (или активацией канала или фермента ) или быть противоположным эффекту эндогенного вещества, который в случае рецепторов называется обратным агонизмом. .

Цели по наркотикам

Термин «биологическая мишень» часто используется в фармацевтических исследованиях для описания нативного белка в организме, активность которого модифицируется лекарственным средством, что приводит к специфическому эффекту, который может быть желательным терапевтическим эффектом или нежелательным побочным эффектом . В этом контексте биологическую мишень часто называют мишенью лекарственного средства . К наиболее распространенным мишеням продаваемых в настоящее время лекарств относятся: ^{[4] [5] [6]}

• белки
  • Рецепторы, связанные с G-белком (цель 50% лекарств) ^[7]
  • ферменты (особенно протеинкиназы , протеазы , эстеразы и фосфатазы )
  • ионные каналы
    • лиганд-управляемые ионные каналы
    • потенциалзависимые ионные каналы
  • ядерные рецепторы гормонов
  • структурные белки , такие как тубулин
  • мембранные транспортные белки
• нуклеиновые кислоты

Идентификация цели препарата

Идентификация биологического происхождения заболевания и потенциальных целей вмешательства является первым шагом в открытии лекарства с использованием подхода обратной фармакологии . Потенциальные мишени для лекарств не обязательно вызывают заболевание, но по определению должны модифицировать заболевание. ^[8] Альтернативным способом идентификации новых мишеней для лекарственных средств является передовая фармакология , основанная на фенотипическом скрининге для выявления «сиротских» лигандов ^[9] , чьи мишени впоследствии идентифицируются посредством деконволюции мишени. ^{[10] [11] [12]}

Базы данных

Базы данных, содержащие информацию о биологических мишенях:

• База данных терапевтических целей (TTD)
• Карта лекарств
• Лекарственный Банк
• Привязка БД

Природоохранная экология

Эти биологические мишени сохраняются у разных видов, что делает фармацевтическое загрязнение окружающей среды опасным для видов, обладающих одними и теми же мишенями. ^[13] Например, было показано, что синтетический эстроген в человеческих контрацептивах , 17-R-этинилэстрадиол , увеличивает феминизацию рыб после очистных сооружений, тем самым нарушая баланс воспроизводства и создавая дополнительное селективное давление на выживание рыб. ^[14] В водной среде фармацевтические препараты обычно обнаруживаются в концентрациях от нг/л до низких мкг/л. ^[15] Неблагоприятные эффекты могут возникать у нецелевых видов вследствие специфических взаимодействий лекарственного средства с мишенью. ^[16] Таким образом, эволюционно хорошо консервативные мишени лекарств, вероятно, будут связаны с повышенным риском нецелевых фармакологических эффектов. ^[13]

Смотрите также

• Открытие лекарств
• Влияние фармацевтических препаратов и средств личной гигиены на окружающую среду

Рекомендации

1. Раффа РБ, Поррека Ф (1989). «Термодинамический анализ взаимодействия лекарственного средства с рецептором». Естественные науки . 44 (4): 245–58. дои : 10.1016/0024-3205(89)90182-3. ПМИД  2536880.
2. Мой В.Т., Флорин Э.Л., Гауб Х.Е. (октябрь 1994 г.). «Межмолекулярные силы и энергии между лигандами и рецепторами». Наука . 266 (5183): 257–9. Бибкод : 1994Sci...266..257M. дои : 10.1126/science.7939660. ПМИД  7939660.
3. Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 3: Как действуют лекарства: молекулярные аспекты». Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
4. Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). «Глава 2: Как действуют лекарства: общие принципы». Фармакология Ранга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир/Черчилль Ливингстон. стр. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
5. Оверингтон Дж. П., Аль-Лазикани Б., Хопкинс А. Л. (декабрь 2006 г.). «Сколько существует целей по борьбе с наркотиками?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. дои : 10.1038/nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
6. Лэндри Ю., Гис JP (февраль 2008 г.). «Лекарства и их молекулярные мишени: обновленный обзор». Фундаментальная и клиническая фармакология . 22 (1): 1–18. дои : 10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID  18251718. S2CID  205630866.
7. Лундстрем К. (2009). «Обзор GPCR и открытия лекарств: разработка лекарств на основе структуры и структурная биология GPCR». Рецепторы, связанные с G-белком, в открытии лекарств . Методы молекулярной биологии. Том. 552. стр. 51–66. дои : 10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. ПМЦ  7122359 . ПМИД  19513641.
8. Диксон С.Дж., Стоквелл БР (декабрь 2009 г.). «Идентификация лекарственных генных продуктов, модифицирующих заболевание». Современное мнение в области химической биологии . 13 (5–6): 549–55. дои : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003. ПМК 2787993 . ПМИД  19740696. 
9. Моффат Дж.Г., Винсент Ф., Ли Дж.А., Эдер Дж., Прунотто М. (2017). «Возможности и проблемы в открытии фенотипических лекарств: взгляд на индустрию». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (8): 531–543. дои : 10.1038/nrd.2017.111 . PMID  28685762. S2CID  6180139. Новизна мишени и MoA [Механизм действия] является вторым основным потенциальным преимуществом PDD [Открытие фенотипического лекарства]. Помимо выявления новых мишеней, PDD может способствовать улучшению существующих методов лечения путем выявления новой физиологии известной мишени, исследования «нелекарственных» мишеней, принадлежащих к хорошо известным классам мишеней для лекарств, или открытия новых МоА, включая новые способы вмешательства в сложные к мишеням для наркотиков.
10. Ли Х, Ли JW (2016). «Идентификация мишеней для биологически активных малых молекул с использованием подходов химической биологии». Архивы фармацевтических исследований . 39 (9): 1193–201. doi : 10.1007/s12272-016-0791-z. PMID  27387321. S2CID  13577563.
11. Ломеник Б., Олсен Р.В., Хуан Дж. (январь 2011 г.). «Идентификация прямых белковых мишеней малых молекул». АКС Химическая биология . 6 (1): 34–46. дои : 10.1021/cb100294v. ПМК 3031183 . ПМИД  21077692. 
12. Юнг HJ, Квон HJ (2015). «Целевая деконволюция биологически активных малых молекул: сердце химической биологии и открытия лекарств». Архивы фармацевтических исследований . 38 (9): 1627–41. дои : 10.1007/s12272-015-0618-3. PMID  26040984. S2CID  2399601.
13. Гуннарссон Л., Яухиайнен А., Кристианссон Э., Нерман О., Ларссон Д.Г. (август 2008 г.). «Эволюционное сохранение человеческих мишеней для лекарств в организмах, используемых для оценки экологических рисков». Экологические науки и технологии . 42 (15): 5807–5813. Бибкод : 2008EnST...42.5807G. дои : 10.1021/es8005173. ПМИД  18754513.
14. Ларссон Д.Г., Адольфссон-Эричи М., Паркконен Дж., Петтерссон М., Берг А.М., Олссон П.Е., Ферлин Л. (апрель 1999 г.). «Этинилэстрадиол — нежелательный рыбный контрацептив?». Водная токсикология . 45 (2–3): 91–97. дои : 10.1016/S0166-445X(98)00112-X.
15. Анкли Г.Т., Брукс Б.В., Хаггетт Д.Б., Самптер Дж.П. (2007). «Повторяющаяся история: фармацевтика в окружающей среде». Экологические науки и технологии . 41 (24): 8211–7. Бибкод : 2007EnST...41.8211A. дои : 10.1021/es072658j . ПМИД  18200843.
16. Костич М.С., Лазорчак Ю.М. (2008). «Риски для водных организмов, связанные с фармацевтическим использованием человека». Наука об общей окружающей среде . 389 (2–3): 329–39. Бибкод : 2008ScTEn.389..329K. doi : 10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. ПМИД  17936335.