Фактор роста фибробластов и образование мезодермы

Эта статья о роли передачи сигналов фактора роста фибробластов в формировании мезодермы .

Формирование мезодермы представляет собой сложный процесс развития, включающий сложную сеть сигнальных путей , которые координируют свою деятельность, чтобы гарантировать, что избранная группа клеток в конечном итоге даст начало мезодермальным тканям во взрослом организме. Фактор роста фибробластов способствует этому процессу не только путем стимулирования образования мезодермы, но и путем ингибирования развития энтодермы .

Введение

На ранних стадиях развития позвоночных закладывается основа для спецификации трех зародышевых листков : энтодермы , мезодермы и эктодермы , ^[1] которые дадут начало взрослому организму. Мезодерма в конечном итоге дифференцируется на многочисленные ткани, включая мышцы и кровь . ^[2] Этот процесс требует точной интеграции различных сигнальных путей, таких как трансформирующий фактор роста типа β ( TGFβ ), фактор роста фибробластов ( FGF ), костный морфогенетический белок ( BMP ) и Wnt , для достижения индукции , спецификации. , формирование и дифференцировка слоя мезодермы в пределах данного времени и пространства.

Сеть сигнальных путей

Члены суперсемейства TGF-β, Activin и Nodal , ^[3] необходимы для индукции мезодермы, в то время как FGF и Wnt отвечают за ее поддержание, а BMP отвечает за формирование ее паттерна ^{(2, 4)} . Важно отметить, что эти пути, в свою очередь, зависят друг от друга. Например, у Xenopus нарушение передачи сигналов FGF приводит к ингибированию Nodal-зависимой индукции и образованию мезодермы туловища и хвоста ^(5,6) , демонстрируя, что TGF-β-зависимая мезодермальная индукция сама по себе зависит от передачи сигналов FGF ^(7). .

Передача сигналов FGF

На стадиях бластулы и гаструлы вегетативные клетки (презумптивная энтодерма) высвобождают сигналы клеткам маргинальной зоны, что приводит к индукции и формированию паттерна мезодермы ^{(1, 8, 24)} . Один из этих сигналов, FGF, достигает этого посредством регуляции факторов транскрипции Т-бокса, стратегия, которая является общей для Xenopus , мышей и рыбок данио ⁽⁹⁾ . При связывании FGF со своим рецептором FGFR пара рецепторов димеризуется и трансфосфорилируется, что позволяет ей рекрутировать белки, которые активируют Ras и Raf. За этим следует последующее фосфорилирование МЕК и МАРК. Затем МАРК может проникнуть в ядро и активировать целевые факторы транскрипции ⁽²⁾ .

Регуляция факторов транскрипции Т-бокса

В частности, три фактора транскрипции Т-бокса : Brachyury (лягушки) или No Tail (рыбы) ⁽¹⁰⁾ , VegT (лягушка) или Spadetail (рыбы) и Tbx6 (рыбы и лягушки) ⁽¹¹⁾ являются важными мишенями FGF, которые играют ключевую роль в формировании мезодермы ^(12,13) . У Xenopus , рыбок данио и мышей Brachyury (бюстгальтер) необходим для формирования задней части ⁽⁹⁾ . FGF необходим для начальной локализации Xbra на дорсальной стороне эмбриона в маргинальной зоне , а также для установления и поддержания правильной экспрессии транскрипта. Нарушение передачи сигналов FGF ингибитором FGFR, SU5402, приводит к потере экспрессии Xbra у эмбрионов ^(14,15) . FGF может активировать экспрессию Xbra посредством Ets2, транскрипционного фактора-мишени FGF, который связывается с FGF-чувствительным элементом вышестоящей последовательности ⁽¹⁶⁾ .

Обратная связь

Активация FGF двумя лигандами , которые функционируют вместе, FGF4 и FGF8 ⁽¹⁷⁾ у Xenopus и FGF8 и FGF24 у рыбок данио ⁽¹⁸⁾ , необходима для формирования мезодермы. Как передача сигналов FGF, так и экспрессия Xbra поддерживаются посредством петли обратной связи , в которой после активации FGF включается экспрессия Xbra, а затем Xbra непосредственно активирует eFGF, члена семейства FGF ⁽¹⁹⁾ . Поддерживая сигнал FGF активным, эта петля обратной связи способствует функции Fgf4 в спецификации параксиальной мезодермы ⁽¹⁴⁾ . Ингибирование FGFR приводит к значительному снижению экспрессии как Xbra, так и Fgf4. Хотя маловероятно, что Fgf8 является частью петли обратной связи, он способствует формированию мезодермы путем активации Fgf4 ⁽¹⁴⁾ .

Другие компоненты и функции

Более того, ингибирование других компонентов пути FGF, включая Ras , Raf и транскрипционный фактор Ets2, нарушает образование мезодермы, в то время как их сверхэкспрессия индуцирует мезодермальные маркеры ⁽⁹⁾ . Помимо стимулирования образования мезодермы, FGF может также предотвращать развитие энтодермы. У рыбок данио активность FGF может подавлять Casanova, Nodal транскрипционный фактор и тем самым предотвращать его функцию энтодермального развития ⁽²⁰⁾ .

Регулирование ВегТ

Другим ключевым игроком в формировании мезодермы является VegT, экспрессируемый по материнской и зиготе индуктор транскрипции, локализованный в вегетативном полушарии . У Xenopus VegT активирует транскрипцию генов Nodal-родственных генов (Xnr), активина и других мезодермальных транскриптов, которые ответственны за инициацию мезодермального образования ^(14,21) . Используя доминантно-негативные рецепторы активина в шляпках животных Xenopus , было показано, что передача сигналов FGF имеет решающее значение для формирования мезодермы посредством активации этого и других членов семейства TGFβ ^(7,22) , и этот процесс опосредован VegT-зависимой активацией транскрипции. .

Мезодермальные индукционные свойства VegT являются дозозависимыми, так что в эксплантатах шляпки животных Xenopus высокие дозы индуцируют дорсальную мезодерму, тогда как более низкие дозы приводят к вентральной мезодерме ⁽²³⁾ . Самое главное, что VegT играет значительную роль в экспрессии Xbra, и это зависит от передачи сигналов FGF. У Xenopus нарушение передачи сигналов FGF ингибирует индуцирующую транскрипцию активность экспрессии VegT и Xbra даже в тех дозах, в которых известно, что VegT активно индуцирует экспрессию Xbra. Это демонстрирует, что VegT индукция Xbra и его последующая функция в формировании мезодермы зависят от передачи сигналов FGF ⁽¹⁴⁾ .