stringtranslate.com

Циклин А2

Циклин-А2 — это белок , который у людей кодируется геном CCNA2 . [ 5] Это один из двух типов циклина А : циклин А1 экспрессируется во время мейоза и эмбриогенеза , тогда как циклин А2 экспрессируется в митотическом делении соматических клеток. [6]

Функция

Циклин А2 принадлежит к семейству циклинов , члены которого регулируют прогрессирование клеточного цикла путем взаимодействия с киназами CDK . Циклин А2 уникален тем, что он может активировать две различные киназы CDK ; он связывает CDK2 во время фазы S и CDK1 во время перехода от фазы G2 к фазе M. [7]

Циклин А2 синтезируется в начале фазы S и локализуется в ядре, где комплекс циклин А2-CDK2 участвует в инициации и прогрессировании синтеза ДНК. Фосфорилирование CDC6 и MCM4 комплексом циклин А2-CDK2 предотвращает повторную репликацию ДНК во время клеточного цикла. [6]

Циклин А2 участвует в переходе G2/M, но он не может самостоятельно образовывать фактор, способствующий созреванию (MPF). [8] Недавние исследования показали, что комплекс циклин А2-CDK1 запускает активацию циклин В1 -CDK1, что приводит к конденсации хроматина и разрушению ядерной оболочки. [9]

Регулирование

Уровни циклина А2 тесно синхронизированы с прогрессированием клеточного цикла. [10] Транскрипция начинается в конце G1, достигает пиков и плато в середине S и снижается в G2. [10] [6]

Транскрипция циклина А2 в основном регулируется фактором транскрипции E2F и начинается в G1, после точки R. [10] [6] Отсутствие циклина А2 перед точкой R обусловлено ингибированием E2F гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). После точки R pRb фосфорилируется и больше не может связывать E2F, что приводит к транскрипции циклина А2. [11] [12] Комплекс циклин А2-CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, отключая транскрипцию циклина А2. [10] E2F стимулирует транскрипцию циклина А2, депрессируя промотор. [10] [11]

Взаимодействия

Было показано, что циклин А2 взаимодействует с:

Ремонт ДНК

Циклин А2 регулирует гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК в клетках рака молочной железы человека [21] Потеря циклина А2 вызывает высокие показатели двухцепочечных разрывов ДНК. Увеличение двухцепочечных разрывов является следствием дефектной гомологичной рекомбинационной репарации разрывов, возникающих в результате снижения белков репарации ДНК MRE11 и RAD51 . [21] Циклин А2 опосредует обилие нуклеазы MRE11, связываясь с мРНК Mre11 . Циклин А2 опосредует обилие белка RAD51, ингибируя протеасомную деградацию этого белка.

В процессе развития и старения мыши циклин А2 способствует восстановлению ДНК, в частности, восстановлению двухцепочечных разрывов в мозге. [22] Также у мышей было обнаружено, что циклин А2 является РНК-связывающим белком, который контролирует трансляцию мРНК Mre11 . [23]

Клиническое значение

Циклин А2 (Ccna2) является ключевым белком, участвующим в направлении роста и деления сердечных миоцитов млекопитающих, и, как было показано, вызывает восстановление сердца после инфаркта миокарда. [24] Обычно Ccna2 подавляется постнатально в сердечных миоцитах млекопитающих. Из-за подавления этого гена взрослые клетки сердечной мышцы не могут легко делиться, чтобы восстанавливаться и регенерироваться после сердечного приступа. [24]

Было обнаружено, что Ccna2 вызывает восстановление сердца в моделях мелких животных после инфаркта миокарда. [24] Доклинические испытания, включающие инъекции аденовируса, содержащего ген Ccna2, в инфарктные свиные сердца, показали, что он защищает от инфаркта миокарда в свиных сердцах. [24] Опосредованное Ccna2 восстановление сердца показало как уменьшение фиброза в периинфарктной ткани, так и большее количество кардиомиоцитов в местах инъекции. [24] Доставка Ccna2 в сердечную ткань вызывает регенеративный ответ и заметно улучшает сердечную функцию. [24] [25] [26]

Рак

Повышенная экспрессия циклина А2 наблюдалась при многих типах рака, таких как рак молочной железы, шейки матки, печени и легких, среди прочих. [6] [27] [28] [29] [30] Хотя неясно, является ли повышенная экспрессия циклина А2 причиной или результатом опухолеобразования , она имеет прогностическое значение, например, прогнозирование выживаемости или рецидива. [6]

Повышенная экспрессия циклина А2 в клетках млекопитающих может привести к задержке наступления метафазы и анафазы . [31] Также возможно, что циклин А2-CDK способствует возникновению опухолей путем фосфорилирования онкобелков или супрессоров опухолей, таких как p53 . [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000145386 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027715 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Paterlini P, De Mitri MS, Martin C, Münnich A, Bréchot C (июль 1991 г.). "Полиморфизм TaqI в гене человеческого циклина A". Nucleic Acids Res . 19 (9): 2516. doi :10.1093/nar/19.9.2516. PMC 329485. PMID  1675006 . 
  6. ^ abcdef Yam CH, Fung TK, Poon RY (август 2002 г.). «Циклин А в контроле клеточного цикла и раке». Cell. Mol. Life Sci . 59 (8): 1317–1326. doi :10.1007/s00018-002-8510-y. PMC 11337442. PMID 12363035.  S2CID 97398  . 
  7. ^ Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (март 1992). «Циклин А требуется в двух точках цикла человеческой клетки». EMBO J . 11 (3): 961–971. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC 556537 . PMID  1312467. 
  8. ^ Fung TK, Ma HT, Poon RY (март 2007 г.). «Специализированные роли двух митотических циклинов в соматических клетках: циклин А как активатор фактора, способствующего фазе М». Mol. Biol. Cell . 18 (5): 1861–1873. doi :10.1091/mbc.E06-12-1092. PMC 1855023 . PMID  17344473. 
  9. ^ Gong D, Ferrell JE (сентябрь 2010 г.). «Роль циклина A2, B1 и B2 в ранних и поздних митотических событиях». Mol. Biol. Cell . 21 (18): 3149–3161. doi :10.1091/mbc.E10-05-0393. PMC 2938381. PMID  20660152 . 
  10. ^ abcde Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (июнь 1994 г.). «Структура и регулируемая клеточным циклом транскрипция гена человеческого циклина А». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (12): 5490–5494. Bibcode :1994PNAS...91.5490H. doi : 10.1073/pnas.91.12.5490 . PMC 44021 . PMID  8202514. 
  11. ^ ab Woo RA, Poon RY (июль–авг. 2003 г.). «Циклинзависимые киназы и контроль S-фазы в клетках млекопитающих». Cell Cycle . 2 (4): 316–324. doi : 10.4161/cc.2.4.468 . PMID  12851482.
  12. ^ ab Xu M, Sheppard KA, Peng CY, Yee AS, Piwnica-Worms H (1994). «Циклин A/CDK2 связывается непосредственно с E2F-1 и ингибирует ДНК-связывающую активность E2F-1/DP-1 путем фосфорилирования». Mol. Cell. Biol . 14 (12): 8420–8431. doi :10.1128/MCB.14.12.8420. PMC 359381. PMID  7969176 . 
  13. ^ Petersen BO, Lukas J, Sørensen CS, Bartek J, Helin K (январь 1999). «Фосфорилирование млекопитающего CDC6 циклином A/CDK2 регулирует его субклеточную локализацию». EMBO J . 18 (2): 396–410. doi :10.1093/emboj/18.2.396. PMC 1171134 . PMID  9889196. 
  14. ^ Saha P, Chen J, Thome KC, Lawlis SJ, Hou ZH, Hendricks M, Parvin JD, Dutta A (май 1998 г.). «Человеческий CDC6/Cdc18 ассоциируется с Orc1 и циклином-cdk и селективно удаляется из ядра в начале S-фазы». Mol. Cell. Biol . 18 (5): 2758–2767. doi : 10.1128/mcb.18.5.2758. PMC 110655. PMID  9566895. 
  15. ^ Хеннеке Г., Кундриуков С., Хюбшер У. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование человеческого Fen1 циклин-зависимой киназой модулирует его роль в регуляции репликативной вилки». Онкоген . 22 (28): 4301–4313. doi :10.1038/sj.onc.1206606. PMID  12853968. S2CID  5787920.
  16. ^ Ohtoshi A, Maeda T, Higashi H, Ashizawa S, Yamada M, Hatakeyama M (январь 2000 г.). «бета3-эндонексин как новый ингибитор циклин А-ассоциированной киназы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 267 (3): 947–952. doi :10.1006/bbrc.1999.2007. PMID  10673397.
  17. ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттай А., Нгву С., Эвен М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, ассоциированных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от E2F-1, ассоциированного с pRB». J. Virol . 67 (12): 7641–7647. doi :10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID  8230483 . 
  18. ^ Хоакин М., Бесса М., Сэвилл МК., Уотсон Р.Дж. (ноябрь 2002 г.). «B-Myb преодолевает блокировку пролиферации клеток, опосредованную p107, взаимодействуя с N-концевым доменом p107». Онкоген . 21 (52): 7923–7932. doi :10.1038/sj.onc.1206001. PMID  12439743. S2CID  21761703.
  19. ^ Rosner M, Hengstschläger M (ноябрь 2004 г.). «Туберин связывает p27 и отрицательно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2». J. Biol. Chem . 279 (47): 48707–48715. doi : 10.1074/jbc.M405528200 . PMID  15355997.
  20. ^ Marti A, Wirbelauer C, Scheffner M, Krek W (май 1999). «Взаимодействие между убиквитин-протеинлигазой SCFSKP2 и E2F-1 лежит в основе регуляции деградации E2F-1». Nat. Cell Biol . 1 (1): 14–19. doi :10.1038/8984. PMID  10559858. S2CID  8884226.
  21. ^ ab Gu WW, Lin J, Hong XY (октябрь 2017 г.). «Циклин А2 регулирует гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК и чувствительность к повреждающим ДНК агентам и ингибиторам поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) в клетках рака молочной железы человека». Oncotarget . 8 (53): 90842–90851. doi :10.18632/oncotarget.20412. PMC 5710888 . PMID  29207607. 
  22. ^ Gygli PE, Chang JC, Gokozan HN, Catacutan FP, Schmidt TA, Kaya B и др. (Июль 2016 г.). «Циклин А2 способствует восстановлению ДНК в мозге во время развития и старения». Старение . 8 (7): 1540–1570. doi :10.18632/aging.100990. PMC 4993346. PMID  27425845 . 
  23. ^ Kanakkanthara A, Jeganathan KB, Limzerwala JF, Baker DJ, Hamada M, Nam HJ и др. (сентябрь 2016 г.). «Циклин A2 — это связывающий РНК белок, который контролирует трансляцию мРНК Mre11». Science . 353 (6307): 1549–1552. Bibcode :2016Sci...353.1549K. doi :10.1126/science.aaf7463. PMC 5109925 . PMID  27708105. 
  24. ^ abcdef Шапиро SD, Ранджан AK, Кавасе Y, Ченг RK, Кара RJ, Бхаттачарья R, Гусман-Мартинес G, Санс J, Гарсия MJ, Чаудхри HW (2014). "Циклин A2 индуцирует регенерацию сердца после инфаркта миокарда посредством цитокинеза взрослых кардиомиоцитов". Sci Transl Med . 6 (224): 224ra27. doi :10.1126/scitranslmed.3007668. PMID  24553388. S2CID  20386712.
  25. ^ Woo YJ, Panlilio CM, Cheng RK, Liao GP, Suarez EE, Atluri P, Chaudhry HW (2007). «Миокардиальная регенеративная терапия ишемической кардиомиопатии с циклином A2». J. Thorac. Cardiovasc. Surg . 133 (4): 927–933. doi : 10.1016/j.jtcvs.2006.07.057 . PMID  17382628.
  26. ^ Laflamme MA, Murry CE (2011). «Регенерация сердца». Nature . 473 (7347): 326–335. Bibcode :2011Natur.473..326L. doi :10.1038/nature10147. PMC 4091722 . PMID  21593865. 
  27. ^ Bukholm IR, Bukholm G, Nesland JM (июль 2001 г.). «Избыточная экспрессия циклина А тесно связана с ранним рецидивом и снижением выживаемости у пациентов с первичными карциномами молочной железы». Int. J. Cancer . 93 (2): 283–287. doi :10.1002/ijc.1311. PMID  11410878. S2CID  10543682.
  28. ^ Kanai M, Shiozawa T, Xin L, Nikaido T, Fujii S (май 1998). «Иммуногистохимическое обнаружение рецепторов половых стероидов, циклинов и циклин-зависимых киназ в нормальном и неопластическом плоском эпителии шейки матки». Cancer . 82 (9): 1709–1719. doi : 10.1002/(sici)1097-0142(19980501)82:9<1709::aid-cncr18>3.0.co;2-8 . PMID  9576293. S2CID  46236286.
  29. ^ Ohashi R, Gao C, Miyazaki M, Hamazaki K, Tsuji T, Inoue Y, Uemura T, Hirai R, Shimizu N, Namba M (январь–февраль 2001 г.). «Повышенная экспрессия циклина E и циклина A в гепатоцеллюлярных карциномах человека». Anticancer Res . 21 (1B): 657–662. PMID  11299822.
  30. ^ Volm M, Koomägi R, Mattern J, Stammler G (1997). «Циклин А ассоциируется с неблагоприятным исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легких». Br. J. Cancer . 75 (12): 1774–1778. doi :10.1038/bjc.1997.302. PMC 2223613 . PMID  9192980. 
  31. ^ den Elzen N, Pines J (апрель 2001 г.). «Циклин А разрушается в прометафазе и может задерживать выравнивание хромосом и анафазу». J. Cell Biol . 153 (1): 121–136. doi :10.1083/jcb.153.1.121. PMC 2185531. PMID  11285279 . 
  32. ^ Wang Y, Prives C (июль 1995). "Увеличенное и измененное связывание ДНК человеческого p53 с помощью S и G2/M, но не G1 циклин-зависимых киназ". Nature . 376 (6535): 88–91. Bibcode :1995Natur.376...88W. doi :10.1038/376088a0. PMID  7596441. S2CID  4240439.

Дальнейшее чтение