Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
Циклин-А2 — это белок , который у людей кодируется геном CCNA2 . [ 5] Это один из двух типов циклина А : циклин А1 экспрессируется во время мейоза и эмбриогенеза , тогда как циклин А2 экспрессируется в митотическом делении соматических клеток. [6]
Функция
Циклин А2 принадлежит к семейству циклинов , члены которого регулируют прогрессирование клеточного цикла путем взаимодействия с киназами CDK . Циклин А2 уникален тем, что он может активировать две различные киназы CDK ; он связывает CDK2 во время фазы S и CDK1 во время перехода от фазы G2 к фазе M. [7]
Циклин А2 синтезируется в начале фазы S и локализуется в ядре, где комплекс циклин А2-CDK2 участвует в инициации и прогрессировании синтеза ДНК. Фосфорилирование CDC6 и MCM4 комплексом циклин А2-CDK2 предотвращает повторную репликацию ДНК во время клеточного цикла. [6]
Циклин А2 участвует в переходе G2/M, но он не может самостоятельно образовывать фактор, способствующий созреванию (MPF). [8] Недавние исследования показали, что комплекс циклин А2-CDK1 запускает активацию циклин В1 -CDK1, что приводит к конденсации хроматина и разрушению ядерной оболочки. [9]
Регулирование
Уровни циклина А2 тесно синхронизированы с прогрессированием клеточного цикла. [10] Транскрипция начинается в конце G1, достигает пиков и плато в середине S и снижается в G2. [10] [6]
Транскрипция циклина А2 в основном регулируется фактором транскрипции E2F и начинается в G1, после точки R. [10] [6] Отсутствие циклина А2 перед точкой R обусловлено ингибированием E2F гипофосфорилированным белком ретинобластомы (pRb). После точки R pRb фосфорилируется и больше не может связывать E2F, что приводит к транскрипции циклина А2. [11] [12] Комплекс циклин А2-CDK2 в конечном итоге фосфорилирует E2F, отключая транскрипцию циклина А2. [10] E2F стимулирует транскрипцию циклина А2, депрессируя промотор. [10] [11]
Взаимодействия
Было показано, что циклин А2 взаимодействует с:
- CDC6 , [13] [14]
- Е2Ф1 , [12]
- ФЕН1 , [15]
- ITGB3BP , [16]
- RBL1 , [17] [18] и
- СКП2 . [19] [20]
Ремонт ДНК
Циклин А2 регулирует гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК в клетках рака молочной железы человека [21] Потеря циклина А2 вызывает высокие показатели двухцепочечных разрывов ДНК. Увеличение двухцепочечных разрывов является следствием дефектной гомологичной рекомбинационной репарации разрывов, возникающих в результате снижения белков репарации ДНК MRE11 и RAD51 . [21] Циклин А2 опосредует обилие нуклеазы MRE11, связываясь с мРНК Mre11 . Циклин А2 опосредует обилие белка RAD51, ингибируя протеасомную деградацию этого белка.
В процессе развития и старения мыши циклин А2 способствует восстановлению ДНК, в частности, восстановлению двухцепочечных разрывов в мозге. [22] Также у мышей было обнаружено, что циклин А2 является РНК-связывающим белком, который контролирует трансляцию мРНК Mre11 . [23]
Клиническое значение
Циклин А2 (Ccna2) является ключевым белком, участвующим в направлении роста и деления сердечных миоцитов млекопитающих, и, как было показано, вызывает восстановление сердца после инфаркта миокарда. [24] Обычно Ccna2 подавляется постнатально в сердечных миоцитах млекопитающих. Из-за подавления этого гена взрослые клетки сердечной мышцы не могут легко делиться, чтобы восстанавливаться и регенерироваться после сердечного приступа. [24]
Было обнаружено, что Ccna2 вызывает восстановление сердца в моделях мелких животных после инфаркта миокарда. [24] Доклинические испытания, включающие инъекции аденовируса, содержащего ген Ccna2, в инфарктные свиные сердца, показали, что он защищает от инфаркта миокарда в свиных сердцах. [24] Опосредованное Ccna2 восстановление сердца показало как уменьшение фиброза в периинфарктной ткани, так и большее количество кардиомиоцитов в местах инъекции. [24] Доставка Ccna2 в сердечную ткань вызывает регенеративный ответ и заметно улучшает сердечную функцию. [24] [25] [26]
Рак
Повышенная экспрессия циклина А2 наблюдалась при многих типах рака, таких как рак молочной железы, шейки матки, печени и легких, среди прочих. [6] [27] [28] [29] [30] Хотя неясно, является ли повышенная экспрессия циклина А2 причиной или результатом опухолеобразования , она имеет прогностическое значение, например, прогнозирование выживаемости или рецидива. [6]
Повышенная экспрессия циклина А2 в клетках млекопитающих может привести к задержке наступления метафазы и анафазы . [31] Также возможно, что циклин А2-CDK способствует возникновению опухолей путем фосфорилирования онкобелков или супрессоров опухолей, таких как p53 . [32]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000145386 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027715 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Paterlini P, De Mitri MS, Martin C, Münnich A, Bréchot C (июль 1991 г.). "Полиморфизм TaqI в гене человеческого циклина A". Nucleic Acids Res . 19 (9): 2516. doi :10.1093/nar/19.9.2516. PMC 329485. PMID 1675006 .
- ^ abcdef Yam CH, Fung TK, Poon RY (август 2002 г.). «Циклин А в контроле клеточного цикла и раке». Cell. Mol. Life Sci . 59 (8): 1317–1326. doi :10.1007/s00018-002-8510-y. PMC 11337442. PMID 12363035. S2CID 97398 .
- ^ Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (март 1992). «Циклин А требуется в двух точках цикла человеческой клетки». EMBO J . 11 (3): 961–971. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC 556537 . PMID 1312467.
- ^ Fung TK, Ma HT, Poon RY (март 2007 г.). «Специализированные роли двух митотических циклинов в соматических клетках: циклин А как активатор фактора, способствующего фазе М». Mol. Biol. Cell . 18 (5): 1861–1873. doi :10.1091/mbc.E06-12-1092. PMC 1855023 . PMID 17344473.
- ^ Gong D, Ferrell JE (сентябрь 2010 г.). «Роль циклина A2, B1 и B2 в ранних и поздних митотических событиях». Mol. Biol. Cell . 21 (18): 3149–3161. doi :10.1091/mbc.E10-05-0393. PMC 2938381. PMID 20660152 .
- ^ abcde Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (июнь 1994 г.). «Структура и регулируемая клеточным циклом транскрипция гена человеческого циклина А». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (12): 5490–5494. Bibcode :1994PNAS...91.5490H. doi : 10.1073/pnas.91.12.5490 . PMC 44021 . PMID 8202514.
- ^ ab Woo RA, Poon RY (июль–авг. 2003 г.). «Циклинзависимые киназы и контроль S-фазы в клетках млекопитающих». Cell Cycle . 2 (4): 316–324. doi : 10.4161/cc.2.4.468 . PMID 12851482.
- ^ ab Xu M, Sheppard KA, Peng CY, Yee AS, Piwnica-Worms H (1994). «Циклин A/CDK2 связывается непосредственно с E2F-1 и ингибирует ДНК-связывающую активность E2F-1/DP-1 путем фосфорилирования». Mol. Cell. Biol . 14 (12): 8420–8431. doi :10.1128/MCB.14.12.8420. PMC 359381. PMID 7969176 .
- ^ Petersen BO, Lukas J, Sørensen CS, Bartek J, Helin K (январь 1999). «Фосфорилирование млекопитающего CDC6 циклином A/CDK2 регулирует его субклеточную локализацию». EMBO J . 18 (2): 396–410. doi :10.1093/emboj/18.2.396. PMC 1171134 . PMID 9889196.
- ^ Saha P, Chen J, Thome KC, Lawlis SJ, Hou ZH, Hendricks M, Parvin JD, Dutta A (май 1998 г.). «Человеческий CDC6/Cdc18 ассоциируется с Orc1 и циклином-cdk и селективно удаляется из ядра в начале S-фазы». Mol. Cell. Biol . 18 (5): 2758–2767. doi : 10.1128/mcb.18.5.2758. PMC 110655. PMID 9566895.
- ^ Хеннеке Г., Кундриуков С., Хюбшер У. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование человеческого Fen1 циклин-зависимой киназой модулирует его роль в регуляции репликативной вилки». Онкоген . 22 (28): 4301–4313. doi :10.1038/sj.onc.1206606. PMID 12853968. S2CID 5787920.
- ^ Ohtoshi A, Maeda T, Higashi H, Ashizawa S, Yamada M, Hatakeyama M (январь 2000 г.). «бета3-эндонексин как новый ингибитор циклин А-ассоциированной киназы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 267 (3): 947–952. doi :10.1006/bbrc.1999.2007. PMID 10673397.
- ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттай А., Нгву С., Эвен М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ белков, ассоциированных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от E2F-1, ассоциированного с pRB». J. Virol . 67 (12): 7641–7647. doi :10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID 8230483 .
- ^ Хоакин М., Бесса М., Сэвилл МК., Уотсон Р.Дж. (ноябрь 2002 г.). «B-Myb преодолевает блокировку пролиферации клеток, опосредованную p107, взаимодействуя с N-концевым доменом p107». Онкоген . 21 (52): 7923–7932. doi :10.1038/sj.onc.1206001. PMID 12439743. S2CID 21761703.
- ^ Rosner M, Hengstschläger M (ноябрь 2004 г.). «Туберин связывает p27 и отрицательно регулирует его взаимодействие с компонентом SCF Skp2». J. Biol. Chem . 279 (47): 48707–48715. doi : 10.1074/jbc.M405528200 . PMID 15355997.
- ^ Marti A, Wirbelauer C, Scheffner M, Krek W (май 1999). «Взаимодействие между убиквитин-протеинлигазой SCFSKP2 и E2F-1 лежит в основе регуляции деградации E2F-1». Nat. Cell Biol . 1 (1): 14–19. doi :10.1038/8984. PMID 10559858. S2CID 8884226.
- ^ ab Gu WW, Lin J, Hong XY (октябрь 2017 г.). «Циклин А2 регулирует гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК и чувствительность к повреждающим ДНК агентам и ингибиторам поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) в клетках рака молочной железы человека». Oncotarget . 8 (53): 90842–90851. doi :10.18632/oncotarget.20412. PMC 5710888 . PMID 29207607.
- ^ Gygli PE, Chang JC, Gokozan HN, Catacutan FP, Schmidt TA, Kaya B и др. (Июль 2016 г.). «Циклин А2 способствует восстановлению ДНК в мозге во время развития и старения». Старение . 8 (7): 1540–1570. doi :10.18632/aging.100990. PMC 4993346. PMID 27425845 .
- ^ Kanakkanthara A, Jeganathan KB, Limzerwala JF, Baker DJ, Hamada M, Nam HJ и др. (сентябрь 2016 г.). «Циклин A2 — это связывающий РНК белок, который контролирует трансляцию мРНК Mre11». Science . 353 (6307): 1549–1552. Bibcode :2016Sci...353.1549K. doi :10.1126/science.aaf7463. PMC 5109925 . PMID 27708105.
- ^ abcdef Шапиро SD, Ранджан AK, Кавасе Y, Ченг RK, Кара RJ, Бхаттачарья R, Гусман-Мартинес G, Санс J, Гарсия MJ, Чаудхри HW (2014). "Циклин A2 индуцирует регенерацию сердца после инфаркта миокарда посредством цитокинеза взрослых кардиомиоцитов". Sci Transl Med . 6 (224): 224ra27. doi :10.1126/scitranslmed.3007668. PMID 24553388. S2CID 20386712.
- ^ Woo YJ, Panlilio CM, Cheng RK, Liao GP, Suarez EE, Atluri P, Chaudhry HW (2007). «Миокардиальная регенеративная терапия ишемической кардиомиопатии с циклином A2». J. Thorac. Cardiovasc. Surg . 133 (4): 927–933. doi : 10.1016/j.jtcvs.2006.07.057 . PMID 17382628.
- ^ Laflamme MA, Murry CE (2011). «Регенерация сердца». Nature . 473 (7347): 326–335. Bibcode :2011Natur.473..326L. doi :10.1038/nature10147. PMC 4091722 . PMID 21593865.
- ^ Bukholm IR, Bukholm G, Nesland JM (июль 2001 г.). «Избыточная экспрессия циклина А тесно связана с ранним рецидивом и снижением выживаемости у пациентов с первичными карциномами молочной железы». Int. J. Cancer . 93 (2): 283–287. doi :10.1002/ijc.1311. PMID 11410878. S2CID 10543682.
- ^ Kanai M, Shiozawa T, Xin L, Nikaido T, Fujii S (май 1998). «Иммуногистохимическое обнаружение рецепторов половых стероидов, циклинов и циклин-зависимых киназ в нормальном и неопластическом плоском эпителии шейки матки». Cancer . 82 (9): 1709–1719. doi : 10.1002/(sici)1097-0142(19980501)82:9<1709::aid-cncr18>3.0.co;2-8 . PMID 9576293. S2CID 46236286.
- ^ Ohashi R, Gao C, Miyazaki M, Hamazaki K, Tsuji T, Inoue Y, Uemura T, Hirai R, Shimizu N, Namba M (январь–февраль 2001 г.). «Повышенная экспрессия циклина E и циклина A в гепатоцеллюлярных карциномах человека». Anticancer Res . 21 (1B): 657–662. PMID 11299822.
- ^ Volm M, Koomägi R, Mattern J, Stammler G (1997). «Циклин А ассоциируется с неблагоприятным исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легких». Br. J. Cancer . 75 (12): 1774–1778. doi :10.1038/bjc.1997.302. PMC 2223613 . PMID 9192980.
- ^ den Elzen N, Pines J (апрель 2001 г.). «Циклин А разрушается в прометафазе и может задерживать выравнивание хромосом и анафазу». J. Cell Biol . 153 (1): 121–136. doi :10.1083/jcb.153.1.121. PMC 2185531. PMID 11285279 .
- ^ Wang Y, Prives C (июль 1995). "Увеличенное и измененное связывание ДНК человеческого p53 с помощью S и G2/M, но не G1 циклин-зависимых киназ". Nature . 376 (6535): 88–91. Bibcode :1995Natur.376...88W. doi :10.1038/376088a0. PMID 7596441. S2CID 4240439.
Дальнейшее чтение
- Bailly E, Pines J, Hunter T, Bornens M (1992). «Цитоплазматическое накопление циклина B1 в клетках человека: связь с компартментом, устойчивым к детергентам, и с центросомой». J. Cell Sci . 101 (3): 529–545. doi :10.1242/jcs.101.3.529. PMID 1387877.
- Faha B, Ewen ME, Tsai LH, Livingston DM, Harlow E (1992). «Взаимодействие между человеческим циклином A и белком p107, ассоциированным с аденовирусом E1A». Science . 255 (5040): 87–90. Bibcode :1992Sci...255...87F. doi :10.1126/science.1532458. PMID 1532458.
- Bandara LR, Adamczewski JP, Hunt T, La Thangue NB (1991). «Циклин А и комплекс продуктов гена ретинобластомы с общим фактором транскрипции». Nature . 352 (6332): 249–251. Bibcode :1991Natur.352..249B. doi :10.1038/352249a0. PMID 1830372. S2CID 1019851.
- Blanquet V, Wang JA, Chenivesse X, Henglein B, Garreau F, Bréchot C, Turleau C (1990). «Присвоение гена человеческого циклина A участку 4q26-q27». Genomics . 8 (3): 595–597. doi :10.1016/0888-7543(90)90052-V. PMID 1962755.
- Wang J, Chenivesse X, Henglein B, Bréchot C (1990). «Интеграция вируса гепатита B в ген циклина A в гепатоцеллюлярной карциноме». Nature . 343 (6258): 555–557. Bibcode :1990Natur.343..555W. doi :10.1038/343555a0. PMID 1967822. S2CID 4269638.
- Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (1995). «Механизм активации CDK, выявленный структурой комплекса циклинA-CDK2». Nature . 376 (6538): 313–320. Bibcode :1995Natur.376..313J. doi :10.1038/376313a0. PMID 7630397. S2CID 4361179.
- Castro A, Jaumot M, Vergés M, Agell N, Bachs O (1994). «Микросомальная локализация циклина A и cdk2 в пролиферирующих клетках печени крысы». Biochem. Biophys. Res. Commun . 201 (3): 1072–1078. doi :10.1006/bbrc.1994.1814. PMID 8024548.
- Dyson N, Dembski M, Fattaey A, Ngwu C, Ewen M, Helin K (1993). «Анализ белков, ассоциированных с p107: p107 ассоциируется с формой E2F, которая отличается от E2F-1, ассоциированного с pRB». J. Virol . 67 (12): 7641–7647. doi :10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233 . PMID 8230483.
- Li Y, Graham C, Lacy S, Duncan AM, Whyte P (1993). «Аденовирусный белок E1A-ассоциированный 130-кДа кодируется членом семейства генов ретинобластомы и физически взаимодействует с циклинами A и E». Genes Dev . 7 (12A): 2366–2377. doi : 10.1101/gad.7.12a.2366 . PMID 8253383.
- Lees EM, Harlow E (1993). «Последовательности в пределах консервативного циклинового бокса человеческого циклина А достаточны для связывания и активации киназы cdc2». Mol. Cell. Biol . 13 (2): 1194–1201. doi :10.1128/MCB.13.2.1194. PMC 359004. PMID 8423786 .
- Sebastian B, Kakizuka A, Hunter T (1993). "Cdc25M2 активация циклин-зависимых киназ путем дефосфорилирования треонина-14 и тирозина-15". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 90 (8): 3521–3524. Bibcode :1993PNAS...90.3521S. doi : 10.1073/pnas.90.8.3521 . PMC 46332 . PMID 8475101.
- Карбонаро-Холл Д., Уильямс Р., Ву Л., Уорбертон Д., Цейхнер-Дэвид М., Макдугалл М., Толо В., Холл Ф. (1993). «Экспрессия G1 и многоступенчатая динамика циклина А в клетках остеосаркомы человека». Онкоген . 8 (6): 1649–1659. PMID 8502485.
- Meikrantz W, Schlegel R (1996). «Подавление апоптоза доминантными негативными мутантами циклин-зависимых протеинкиназ». J. Biol. Chem . 271 (17): 10205–10209. doi : 10.1074/jbc.271.17.10205 . PMID 8626584.
- Poon RY, Jiang W, Toyoshima H, Hunter T (1996). «Циклинзависимые киназы инактивируются комбинацией фосфорилирования p21 и Thr-14/Tyr-15 после повреждения ДНК под действием УФ-излучения». J. Biol. Chem . 271 (22): 13283–13291. doi : 10.1074/jbc.271.22.13283 . PMID 8662825.
- Russo AA, Jeffrey PD, Patten AK, Massagué J, Pavletich NP (1996). «Кристаллическая структура ингибитора циклин-зависимой киназы p27Kip1, связанного с комплексом циклин A-Cdk2». Nature . 382 (6589): 325–331. Bibcode :1996Natur.382..325R. doi :10.1038/382325a0. PMID 8684460. S2CID 4284942.
- Russo AA, Jeffrey PD, Pavletich NP (1996). "Структурная основа активации циклин-зависимой киназы путем фосфорилирования". Nat. Struct. Biol . 3 (8): 696–700. doi :10.1038/nsb0896-696. PMID 8756328. S2CID 383015.