Циклин B является членом семейства циклинов . Циклин B представляет собой митотический циклин. Количество циклина B (который связывается с Cdk1 ) и активность комплекса циклин B-Cdk повышаются в течение клеточного цикла [2] до митоза, где они резко падают из-за деградации циклина B (Cdk1 постоянно присутствует). [3] Комплекс Cdk и циклина B называется фактором, способствующим созреванию или фактором, способствующим митозу (MPF).
Циклин B необходим для перехода клеток в фазу М клеточного цикла и выхода из нее.
В конце S-фазы фосфатаза cdc25c дефосфорилирует тирозин15, что активирует комплекс циклин B/CDK1. После активации комплекс переносится в ядро, где он служит инициатором вступления в митоз. [4] Однако, если обнаружено повреждение ДНК, активируются альтернативные белки, что приводит к ингибирующему фосфорилированию cdc25c и, следовательно, циклин B/CDK1 не активируется. Для выхода клетки из митоза необходима деградация циклина B. [5]
Комплекс циклин B/CDK1 также взаимодействует с множеством других ключевых белков и путей, которые регулируют рост клеток и развитие митоза. Перекрестные помехи между многими из этих путей косвенно связывают уровни циклина B с индукцией апоптоза. Комплекс циклин B/CDK1 играет решающую роль в экспрессии сигнала выживания сурвивина . Сурвивин необходим для правильного создания митотического веретена , которое сильно влияет на жизнеспособность клеток, поэтому при нарушении уровня циклина B клетки испытывают трудности с поляризацией. [6] Снижение уровня сурвивина и связанный с этим митотический беспорядок запускают апоптоз по пути, опосредованному каспазой 3.
Циклин B играет важную роль во многих типах рака. Гиперплазия (неконтролируемый рост клеток) является одним из признаков рака. Поскольку циклин B необходим клеткам для вступления в митоз и, следовательно, необходим для деления клеток, уровни циклина B в опухолях часто не регулируются. [ нужна цитация ] Когда уровни циклина B повышены, клетки могут преждевременно войти в фазу М , и строгий контроль над клеточным делением теряется, что является благоприятным условием для развития рака. С другой стороны, если уровни циклина B истощены, комплекс циклин B/CDK1 не может образоваться, клетки не могут войти в фазу M, и деление клеток замедляется. Некоторые противораковые методы лечения были разработаны для предотвращения образования комплекса циклин B/CDK1 в раковых клетках, чтобы замедлить или предотвратить деление клеток. Большинство этих методов нацелены на субъединицу CDK1, но в области онкологии растет интерес и к циклину B.
Уровни циклина можно легко определить с помощью иммуногистологического анализа биоптатов опухолей . Тот факт, что циклин B часто не регулируется в раковых клетках, делает циклин B привлекательным биомаркером . Было проведено множество исследований по изучению уровней циклина в опухолях, и было показано, что уровень циклина B является убедительным индикатором прогноза при многих типах рака. [7] Как правило, повышенные уровни циклина B указывают на более агрессивный рак и плохой прогноз. Иммуногистологически оцененные уровни циклина B могут определить, будет ли адъювантная терапия полезна для женщин с 1-й стадией рака молочной железы с отрицательными узлами и положительными по рецепторам гормонов. [8] В целом женщины с этим раком имеют очень хороший прогноз: смертность за 10 лет составляет всего 5%. Поэтому онкологи редко рекомендуют в этих случаях адъювантную химиотерапию. Однако у небольшой группы пациентов этот тип рака оказывается неожиданно агрессивным. Этих редких пациентов можно идентифицировать по повышенному уровню циклина B. Кроме того, высокие уровни циклина B также указывают на плохой прогноз и метастазы в лимфатические узлы при раке желудка . [9] Однако не все виды рака, которые сверхэкспрессируют циклин B, являются более агрессивными. Исследование, проведенное в 2009 году, показало, что сверхэкспрессия циклина B при раке яичников указывает на то, что рак вряд ли будет злокачественным, в то время как более агрессивный рак яичников эпителиально-клеточного происхождения не показывает повышенного уровня циклина B. [10]
Существует сильное перекрестное взаимодействие между путями, регулирующими циклин B, и геном-супрессором опухоли p53 . В целом уровни р53 и циклина B отрицательно коррелируют. Когда накопление p53 запускает остановку клеточного цикла, уровни нижестоящих белков p21 и WAF1 увеличиваются, что предотвращает активацию комплекса cyclinB/CDK1 и, следовательно, продвижение по клеточному циклу. [11] Также было замечено, что снижение уровня циклина B в клетках увеличивает уровни функционального р53. [12] Таким образом, миРНК циклина B могут быть эффективным средством лечения рака, при котором функция р53 ингибируется, но ген не удален. В таких случаях снижение уровня циклина B восстанавливает функцию подавления опухоли р53, а также предотвращает деление раковых клеток вследствие низкого уровня циклина B.