Циклин

Группа белков

Третичная структура человеческого циклина А (без 170 аминоконцевых аминокислот), показывающая центральное ядро ​​из двух пятиспиральных пучков с дополнительными спиралями на аминоконце (черный) и карбоксильном конце (серый). Желтая область в спирали 1 представляет собой последовательность MRAIL или гидрофобный участок, который способствует распознаванию некоторых субстратов. (ПДБ 1фин)

Циклины представляют собой белки, которые контролируют продвижение клетки по клеточному циклу путем активации циклин-зависимых киназ (CDK). ^[1]

Этимология

Циклины были первоначально обнаружены Р. Тимоти Хантом в 1982 году при изучении клеточного цикла морских ежей. ^{[2] [3]}

В интервью журналу The Life Scientific (вышедшем в эфир 13.12.2011), которое вел Джим Аль-Халили , Р. Тимоти Хант объяснил, что название «циклин» изначально было названо в честь его хобби, связанного с ездой на велосипеде. И только после присвоения имени его важность в клеточном цикле стала очевидной. Поскольку это было уместно, название прижилось. ^[4] Р. Тимоти Хант : «Кстати, название циклин, которое я придумал, на самом деле было шуткой, потому что в то время мне очень нравилось кататься на велосипеде, но они приходили и уходили в камере...» ^[4]

Функция

Экспрессия циклинов человека в клеточном цикле .

Первоначально циклины были названы так потому, что их концентрация циклически меняется в течение клеточного цикла. (Обратите внимание, что циклины теперь классифицируются в соответствии с их консервативной структурой циклинового ящика, и не все эти циклины изменяются по уровню в течение клеточного цикла. ^[5] ). Колебания циклинов, а именно колебания экспрессии генов циклинов и разрушение убиквитином опосредованный протеасомным путем, индуцирует колебания активности Cdk, управляя клеточным циклом. Циклин образует комплекс с Cdk, который начинает активироваться, но для полной активации также требуется фосфорилирование. Образование комплекса приводит к активации активного сайта Cdk . Сами циклины не обладают ферментативной активностью, но имеют сайты связывания для некоторых субстратов и направляют Cdks в определенные субклеточные места. ^[5]

Циклины, связываясь с зависимыми киназами , такими как белок p34 / cdc2 / cdk1 , образуют фактор, способствующий созреванию . MPFs активируют другие белки посредством фосфорилирования . Эти фосфорилированные белки, в свою очередь, ответственны за определенные события во время деления клеток, такие как образование микротрубочек и ремоделирование хроматина . Циклины можно разделить на четыре класса в зависимости от их поведения в клеточном цикле соматических клеток позвоночных и дрожжевых клеток: циклины G1, циклины G1/S, S-циклины и M-циклины. Это деление полезно, когда речь идет о большинстве клеточных циклов, но оно не является универсальным, поскольку некоторые циклины имеют разные функции или время в разных типах клеток.

Уровень циклинов G1/S повышается в конце G1 и снижается в начале S-фазы. Комплекс циклина Cdk-G1/S начинает индуцировать начальные процессы репликации ДНК, прежде всего, блокируя системы, которые предотвращают активность S-фазы Cdk в G1. Циклины также способствуют другим действиям, способствующим развитию клеточного цикла, таким как дупликация центросом у позвоночных или тельца полюса веретена у дрожжей. Увеличение присутствия G1/S-циклинов сопровождается увеличением количества S-циклинов.

Циклины G1 ведут себя не так, как другие циклины, поскольку концентрации увеличиваются постепенно (без колебаний) на протяжении клеточного цикла в зависимости от роста клеток и внешних сигналов, регулирующих рост. Присутствие G-циклинов координирует рост клеток с вступлением в новый клеточный цикл.

S-циклины связываются с Cdk, и комплекс напрямую индуцирует репликацию ДНК. Уровни S-циклинов остаются высокими не только на протяжении S-фазы, но и во время G2 и раннего митоза, а также способствуют ранним событиям митоза.

Концентрации М-циклина повышаются, когда клетка начинает вступать в митоз, и достигают пика концентрации в метафазе. Клеточные изменения в клеточном цикле, такие как сборка митотических веретен и выравнивание сестринских хроматид вдоль веретен, индуцируются комплексами M циклин-Cdk. Разрушение М-циклинов во время метафазы и анафазы, после выполнения контрольной точки сборки веретена, вызывает завершение митоза и цитокинеза. ^[6] Экспрессия циклинов, обнаруженная иммуноцитохимически в отдельных клетках, в зависимости от содержания клеточной ДНК (фаза клеточного цикла) ^[7] или в отношении инициации и прекращения репликации ДНК во время S-фазы, может быть измерена с помощью проточной цитометрии . ^[8]

Вирус герпеса саркомы Капоши ( KSHV ) кодирует циклин D-типа (ORF72), который связывает CDK6 и, вероятно, способствует развитию рака, связанного с KSHV. ^[9]

Доменная структура

Циклины обычно сильно отличаются друг от друга по первичной структуре или аминокислотной последовательности. Однако все члены семейства циклинов схожи по 100 аминокислотам, составляющим циклиновый блок. Циклины содержат два домена с одинаковой all-α складкой , первый расположен на N-конце , а второй — на C-конце . Считается, что все циклины содержат сходную третичную структуру из двух компактных доменов 5 α-спиралей. Первым из них является консервативный циклиновый ящик, за пределами которого циклины расходятся. Например, аминоконцевые области S и M циклинов содержат короткие мотивы деструкционного бокса, которые нацеливают эти белки на протеолиз в митозе.

Типы

Существует несколько различных циклинов, которые активны в разных частях клеточного цикла и заставляют Cdk фосфорилировать различные субстраты. Существует также несколько «сиротских» циклинов, для которых не выявлен партнер Cdk. Например, циклин F представляет собой циклин-сироту, который необходим для перехода G ₂ /M. ^{[12] [13]} Исследование C. elegans выявило особую роль митотических циклинов. ^{[14] [15]} Примечательно, что недавние исследования показали, что циклин А создает клеточную среду, которая способствует отсоединению микротрубочек от кинетохор в прометафазе, чтобы обеспечить эффективное исправление ошибок и точное разделение хромосом. Клетки должны точно разделить свои хромосомы, и это событие основано на двунаправленном прикреплении хромосом к микротрубочкам веретена через специализированные структуры, называемые кинетохорами. На ранних стадиях деления существуют многочисленные ошибки в том, как кинетохоры связываются с микротрубочками веретена. Нестабильные прикрепления способствуют исправлению ошибок, вызывая постоянное отсоединение, перестройку и повторное прикрепление микротрубочек от кинетохор в клетках, когда они пытаются найти правильное прикрепление. Белок циклин А управляет этим процессом, поддерживая его до тех пор, пока ошибки не будут устранены. В нормальных клетках постоянная экспрессия циклина А предотвращает стабилизацию микротрубочек, связанных с кинетохорами, даже в клетках с выровненными хромосомами. По мере снижения уровня циклина А прикрепление микротрубочек становится стабильным, что позволяет хромосомам правильно делиться по мере продолжения деления клеток. Напротив, в клетках с дефицитом циклина А прикрепление микротрубочек преждевременно стабилизируется. Следовательно, эти клетки могут не исправлять ошибки, что приводит к более высокому уровню неправильного разделения хромосом. ^[16]

Основные группы

Выделяют две основные группы циклинов:

• G ₁ /S циклины – необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G ₁ /S ,
  • Циклин А / CDK2 – активен в S-фазе.
  • Циклин D / CDK4 , Циклин D/ CDK6 и Циклин E /CDK2 – регулируют переход от фазы G1 _к фазе S.
• Циклины G ₂ /M – необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G2/M ( митоз ). Циклины G ₂ /M стабильно накапливаются в течение G ₂ и резко разрушаются при выходе клеток из митоза (в конце М-фазы ).
  • Циклин B / CDK1 – регулирует переход от фазы G ₂ к фазе M.

Подтипы

Конкретные подтипы циклинов вместе с соответствующими им CDK (в скобках):

Другие белки, содержащие этот домен

Кроме того, следующий человеческий белок содержит домен циклина:

CNTD1

История

Леланд Х. Хартвелл , Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2001 года за открытие циклина и циклин-зависимой киназы. ^[17]

Рекомендации

1. Галдериси Ю, Джори Ф.П., Джордано А. (август 2003 г.). «Регуляция клеточного цикла и нейронная дифференцировка». Онкоген . 22 (33): 5208–19. дои : 10.1038/sj.onc.1206558. PMID  12910258. S2CID  19528945.
2. Эванс Т., Розенталь Э.Т., Янгблом Дж., Дистел Д., Хант Т. (июнь 1983 г.). «Циклин: белок, определяемый материнской мРНК в яйцах морских ежей, который разрушается при каждом делении дробления». Клетка . 33 (2): 389–96. дои : 10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID  6134587. S2CID  32305758.
3. "Тим Хант - Биографический". NobelPrize.org .
4. "The Life Scientific". Радио Би-би-си 4 . Би-би-си . Проверено 13 декабря 2011 г.
5. Морган Д. (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-920610-0.
6. Клют П., Пайнс Дж. (июнь 1999 г.). «Временный и пространственный контроль разрушения циклина B1 в метафазе». Природная клеточная биология . 1 (2): 82–7. дои : 10.1038/10049. PMID  10559878. S2CID  21441201.
7. Даржинкевич З., Гонг Дж., Хуан Г., Ардельт Б., Траганос Ф. (сентябрь 1996 г.). «Цитометрия белков циклинов». Цитометрия . 25 (1): 1–13. doi :10.1002/(SICI)1097-0320(19960901)25:1<1::AID-CYTO1>3.0.CO;2-N. ПМИД  8875049.
8. Даржинкевич З., Чжао Х., Чжан С., Ли М.И., Ли Э.Ю. , Чжан З. (май 2015 г.). «Инициация и прекращение репликации ДНК во время S-фазы в отношении циклинов D1, E и A, p21WAF1, Cdt1 и субъединицы p12 ДНК-полимеразы δ, выявленной в отдельных клетках с помощью цитометрии». Онкотаргет . 6 (14): 11735–50. doi : 10.18632/oncotarget.4149. ПМЦ 4494901 . ПМИД  26059433. 
9. Чанг Ю, Мур П.С., Талбот С.Дж., Бошофф Ч.Х., Зарковска Т., Годден-Кент, Патерсон Х., Вайс Р.А., Миттнахт С. (август 1996 г.). «Циклин, кодируемый герпесвирусом KS». Природа . 382 (6590): 410. Бибкод : 1996Natur.382..410C. дои : 10.1038/382410a0 . PMID  8684480. S2CID  5118433.
10. Браун Н.Р., Благородный М.Э., Эндикотт Дж.А., Гарман Э.Ф., Вакацуки С., Митчелл Э., Расмуссен Б., Хант Т., Джонсон Л.Н. (ноябрь 1995 г.). «Кристаллическая структура циклина А». Состав . 3 (11): 1235–47. дои : 10.1016/S0969-2126(01)00259-3 . ПМИД  8591034.
11. Дэвис Т.Г., Тунна П., Мейер Л., Марко Д., Эйзенбранд Г., Эндикотт Дж.А., Нобл М.Э. (май 2001 г.). «Ингибитор связывания с активным и неактивным CDK2: кристаллическая структура CDK2-циклин А/индирубин-5-сульфонат». Состав . 9 (5): 389–97. дои : 10.1016/S0969-2126(01)00598-6 . ПМИД  11377199.
12. Фунг Т.К., Пун Р.Ю. (июнь 2005 г.). «Американские горки с митотическими циклинами». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (3): 335–42. doi :10.1016/j.semcdb.2005.02.014. ПМИД  15840442.
13. Карп Г. (2007). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты . Нью-Йорк: Уайли. стр. 148, 165–170 и 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5.
14. ван дер Воет М., Лорсон М.А., Шринивасан Д.Г., Беннетт К.Л., ван ден Хеувел С. (декабрь 2009 г.). «Митотические циклины C. elegans обладают различными, а также перекрывающимися функциями в сегрегации хромосом». Клеточный цикл . 8 (24): 4091–102. дои : 10.4161/cc.8.24.10171. ПМК 3614003 . ПМИД  19829076. 
15. Рахман М.М., Кипреос ET (январь 2010 г.). «Выявлены конкретные роли митотических циклинов». Клеточный цикл . 9 (1): 22–3. дои : 10.4161/cc.9.1.10577 . ПМИД  20016257.
16. Бауманн К. (ноябрь 2013 г.). «Клеточный цикл: коррекции циклина А». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (11): 692. дои : 10.1038/nrm3680 . PMID  24064541. S2CID  34397179.
17. «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001 г.». Нобелевский фонд . Проверено 15 марта 2009 г.

дальнейшее чтение

• Кригер М., Скотт М.П., ​​Мацудайра П.Т., Лодиш Х.Ф., Дарнелл Дж.Э., Зипурски Л., Кайзер С., Берк А. (2004). Молекулярно-клеточная биология (Пятое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.

Внешние ссылки

• Класс мотива ресурса Eukaryotic Linear Motif LIG_CYCLIN_1

В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR006671.