stringtranslate.com

Циклин

Третичная структура человеческого циклина А (без аминоконцевых 170 аминокислот), показывающая центральное ядро ​​из двух пятиспиральных пучков с дополнительными спиралями на аминоконце (черный) и карбоксильном конце (серый). Желтая область в спирали 1 — это последовательность MRAIL или гидрофобный участок, который способствует распознаванию некоторых субстратов. (PDB 1fin)

Циклины — это белки, которые контролируют прохождение клетки через клеточный цикл путем активации циклинзависимых киназ (CDK). [1]

Этимология

Циклины были первоначально открыты Р. Тимоти Хантом в 1982 году при изучении клеточного цикла морских ежей. [2] [3]

В интервью для "The Life Scientific" (вышло в эфир 13/12/2011) с Джимом Аль-Халили , Р. Тимоти Хант объяснил, что название "циклин" изначально было названо в честь его увлечения ездой на велосипеде. Только после присвоения названия его важность в клеточном цикле стала очевидной. Поскольку это было уместно, название прижилось. [4] Р. Тимоти Хант : "Кстати, название циклин, которое я придумал, было на самом деле шуткой, потому что я очень любил кататься на велосипеде в то время, но они появлялись и исчезали в клетке..." [4]

Функция

Экспрессия человеческих циклинов через клеточный цикл .

Циклины изначально были названы так потому, что их концентрация циклически меняется в течение клеточного цикла. (Обратите внимание, что циклины теперь классифицируются в соответствии с их консервативной структурой циклинового бокса, и не все эти циклины изменяются по уровню в течение клеточного цикла. [5] ) Колебания циклинов, а именно колебания экспрессии гена циклина и разрушение опосредованным убиквитином протеасомным путем, вызывают колебания активности Cdk для управления клеточным циклом. Циклин образует комплекс с Cdk, который начинает активироваться, но для полной активации также требуется фосфорилирование. Образование комплекса приводит к активации активного сайта Cdk . Сами циклины не обладают ферментативной активностью, но имеют сайты связывания для некоторых субстратов и направляют Cdks в определенные субклеточные места. [5]

Циклины, связываясь с зависимыми киназами , такими как белок p34 / cdc2 / cdk1 , образуют фактор, способствующий созреванию . MPF активируют другие белки посредством фосфорилирования . Эти фосфорилированные белки, в свою очередь, отвечают за определенные события во время деления клеток, такие как образование микротрубочек и ремоделирование хроматина . Циклины можно разделить на четыре класса на основе их поведения в клеточном цикле соматических клеток позвоночных и дрожжевых клеток: циклины G1, циклины G1/S, циклины S и циклины M. Это разделение полезно, когда речь идет о большинстве клеточных циклов, но оно не универсально, поскольку некоторые циклины имеют разные функции или сроки в разных типах клеток.

Циклины G1/S повышаются в конце G1 и понижаются в начале S фазы. Комплекс циклинов Cdk-G1/S начинает индуцировать начальные процессы репликации ДНК, в первую очередь, блокируя системы, которые предотвращают активность Cdk в S фазе в G1. Циклины также способствуют другим видам деятельности для прогрессирования клеточного цикла, таким как дупликация центросомы у позвоночных или веретенообразное тело у дрожжей. Рост присутствия циклинов G1/S происходит параллельно с ростом циклинов S.

Циклины G1 ведут себя не так, как другие циклины, в том смысле, что их концентрации увеличиваются постепенно (без колебаний) на протяжении всего клеточного цикла на основе роста клеток и внешних сигналов, регулирующих рост. Присутствие циклинов G координирует рост клеток с вступлением в новый клеточный цикл.

S-циклины связываются с Cdk, и комплекс напрямую индуцирует репликацию ДНК. Уровни S-циклинов остаются высокими не только на протяжении всей фазы S, но и в течение G2 и раннего митоза, а также для содействия ранним событиям в митозе.

Концентрации M-циклина повышаются, когда клетка начинает входить в митоз, и достигают пика в метафазе. Изменения клеток в клеточном цикле, такие как сборка митотических веретен и выравнивание сестринских хроматид вдоль веретен, индуцируются комплексами M-циклин-Cdk. Разрушение M-циклинов во время метафазы и анафазы после того, как контрольная точка сборки веретена удовлетворена, вызывает выход из митоза и цитокинез. [6] Экспрессия циклинов, обнаруженная иммуноцитохимически в отдельных клетках в зависимости от содержания клеточной ДНК (фаза клеточного цикла), [7] или в зависимости от начала и окончания репликации ДНК во время S-фазы, может быть измерена с помощью проточной цитометрии . [8]

Герпесвирус саркомы Капоши ( KSHV ) кодирует циклин D-типа (ORF72), который связывает CDK6 и, вероятно, способствует возникновению рака, связанного с KSHV. [9]

Структура домена

Циклины, как правило, сильно отличаются друг от друга по первичной структуре или аминокислотной последовательности. Однако все члены семейства циклинов схожи по 100 аминокислотам, которые составляют циклиновый бокс. Циклины содержат два домена похожей all-α-складки , первый из которых расположен на N-конце , а второй на C-конце . Считается, что все циклины содержат похожую третичную структуру из двух компактных доменов из 5 α-спиралей. Первый из которых является консервативным циклиновым боксом, вне которого циклины расходятся. Например, аминоконцевые области циклинов S и M содержат короткие мотивы destruction-box, которые нацелены на эти белки для протеолиза в митозе.

Типы

Существует несколько различных циклинов, которые активны в разных частях клеточного цикла и заставляют Cdk фосфорилировать разные субстраты. Существует также несколько «сиротских» циклинов, для которых не был идентифицирован партнер Cdk. Например, циклин F является сиротским циклином, который необходим для перехода G 2 /M. [12] [13] Исследование на C. elegans выявило особые роли митотических циклинов. [14] [15] Примечательно, что недавние исследования показали, что циклин A создает клеточную среду, которая способствует отсоединению микротрубочек от кинетохор в прометафазе для обеспечения эффективной коррекции ошибок и точной сегрегации хромосом. Клетки должны точно разделять свои хромосомы, событие, которое зависит от двунаправленного прикрепления хромосом к микротрубочкам веретена через специализированные структуры, называемые кинетохорами. На ранних фазах деления существуют многочисленные ошибки в том, как кинетохоры связываются с микротрубочками веретена. Нестабильные прикрепления способствуют исправлению ошибок, вызывая постоянное отсоединение, перестройку и повторное присоединение микротрубочек к кинетохорам в клетках, когда они пытаются найти правильное прикрепление. Белок циклин А управляет этим процессом, поддерживая его до тех пор, пока ошибки не будут устранены. В нормальных клетках постоянная экспрессия циклина А предотвращает стабилизацию микротрубочек, связанных с кинетохорами, даже в клетках с выровненными хромосомами. По мере снижения уровня циклина А прикрепления микротрубочек становятся стабильными, что позволяет хромосомам правильно разделяться по мере деления клеток. Напротив, в клетках с дефицитом циклина А прикрепления микротрубочек преждевременно стабилизируются. Следовательно, эти клетки могут не исправить ошибки, что приводит к более высоким показателям неправильной сегрегации хромосом. [16]

Основные группы

Существует две основные группы циклинов:

Подтипы

Конкретные подтипы циклина вместе с соответствующими им CDK (в скобках) следующие:

Другие белки, содержащие этот домен

Кроме того, следующий человеческий белок содержит домен циклина:

CNTD1

История

Леланд Х. Хартвелл , Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2001 года за открытие циклина и циклин-зависимой киназы. [17]

Ссылки

  1. ^ Galderisi U, Jori FP, Giordano A (август 2003 г.). «Регуляция клеточного цикла и нейронная дифференциация». Oncogene . 22 (33): 5208–19. doi :10.1038/sj.onc.1206558. PMID  12910258. S2CID  19528945.
  2. ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (июнь 1983 г.). «Циклин: белок, определяемый материнской мРНК в яйцах морского ежа, который разрушается при каждом делении дробления». Cell . 33 (2): 389–96. doi :10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID  6134587. S2CID  32305758.
  3. ^ "Тим Хант - Биографический". NobelPrize.org .
  4. ^ ab "The Life Scientific". BBC Radio 4 . BBC . Получено 13 декабря 2011 г. .
  5. ^ ab Morgan D (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Оксфорд: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920610-0.
  6. ^ Clute P, Pines J (июнь 1999). «Временной и пространственный контроль разрушения циклина B1 в метафазе». Nature Cell Biology . 1 (2): 82–7. doi :10.1038/10049. PMID  10559878. S2CID  21441201.
  7. ^ Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F (сентябрь 1996 г.). "Цитометрия циклиновых белков". Цитометрия . 25 (1): 1–13. doi :10.1002/(SICI)1097-0320(19960901)25:1<1::AID-CYTO1>3.0.CO;2-N. PMID  8875049.
  8. ^ Darzynkiewicz Z, Zhao H, Zhang S, Lee MY, Lee EY , Zhang Z (май 2015). «Инициация и завершение репликации ДНК во время фазы S в отношении циклинов D1, E и A, p21WAF1, Cdt1 и субъединицы p12 ДНК-полимеразы δ, выявленной в отдельных клетках с помощью цитометрии». Oncotarget . 6 (14): 11735–50. doi :10.18632/oncotarget.4149. PMC 4494901 . PMID  26059433. 
  9. ^ Chang Y, Moore PS, Talbot SJ, Boshoff CH, Zarkowska T, Godden-Kent, Paterson H, Weiss RA, Mittnacht S (август 1996 г.). "Циклин, кодируемый вирусом герпеса KS". Nature . 382 (6590): 410. Bibcode :1996Natur.382..410C. doi : 10.1038/382410a0 . PMID  8684480. S2CID  5118433.
  10. ^ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Garman EF, Wakatsuki S, Mitchell E, Rasmussen B, Hunt T, Johnson LN (ноябрь 1995 г.). «Кристаллическая структура циклина А». Structure . 3 (11): 1235–47. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00259-3 . PMID  8591034.
  11. ^ Davies TG, Tunnah P, Meijer L, Marko D, Eisenbrand G, Endicott JA, Noble ME (май 2001 г.). «Связывание ингибитора с активным и неактивным CDK2: кристаллическая структура CDK2-циклин A/индирубин-5-сульфоната». Структура . 9 (5): 389–97. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00598-6 . PMID  11377199.
  12. ^ Fung TK, Poon RY (июнь 2005 г.). «Американские горки с митотическими циклинами». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 16 (3): 335–42. doi :10.1016/j.semcdb.2005.02.014. PMID  15840442.
  13. ^ Карп Г. (2007). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты . Нью-Йорк: Wiley. С. 148, 165–170 и 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5.
  14. ^ van der Voet M, Lorson MA, Srinivasan DG, Bennett KL, van den Heuvel S (декабрь 2009 г.). «Митотические циклины C. elegans имеют различные, а также перекрывающиеся функции в сегрегации хромосом». Cell Cycle . 8 (24): 4091–102. doi :10.4161/cc.8.24.10171. PMC 3614003 . PMID  19829076. 
  15. ^ Rahman MM, Kipreos ET (январь 2010 г.). «Раскрыты особые роли митотических циклинов». Cell Cycle . 9 (1): 22–3. doi : 10.4161/cc.9.1.10577 . PMID  20016257.
  16. ^ Baumann K (ноябрь 2013 г.). "Клеточный цикл: исправления циклина А". Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 14 (11): 692. doi : 10.1038/nrm3680 . PMID  24064541. S2CID  34397179.
  17. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001 года". Нобелевский фонд . Получено 2009-03-15 .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR006671