stringtranslate.com

Циклин-зависимая киназа

Третичная структура человеческого Cdk2, определенная с помощью рентгеновской кристаллографии. Как и другие протеинкиназы, Cdk2 состоит из двух долей: меньшей аминоконцевой доли (вверху), которая в основном состоит из бета-слоя и спирали PSTAIRE, и большой карбоксиконцевой доли (внизу), которая в основном состоит из альфа-спиралей. Субстрат АТФ показан в виде шаровидной модели, расположенной глубоко внутри щели активного центра между двумя долями. Фосфаты ориентированы наружу, к устью щели, которая заблокирована в этой структуре Т-петлей (выделена зеленым). (PDB 1hck)

Циклинзависимые киназы (CDK) являются преобладающей группой серин/треониновых протеинкиназ, участвующих в регуляции клеточного цикла и его прогрессии, обеспечивая целостность и функциональность клеточного аппарата. Эти регуляторные ферменты играют решающую роль в регуляции эукариотического клеточного цикла и транскрипции , а также в репарации ДНК, метаболизме и эпигенетической регуляции в ответ на несколько внеклеточных и внутриклеточных сигналов. [1] [2] Они присутствуют у всех известных эукариот , и их регуляторная функция в клеточном цикле была эволюционно сохранена. [3] [4] Каталитическая активность CDK регулируется взаимодействием с ингибиторами CDK (CKI) и регуляторными субъединицами, известными как циклины. Циклины сами по себе не обладают ферментативной активностью, но они становятся активными, как только связываются с CDK. Без циклина CDK менее активен, чем в гетеродимерном комплексе циклин-CDK. [5] [6] CDK фосфорилируют белки по остаткам серина (S) или треонина (T). Специфичность CDK для их субстратов определяется последовательностью S/TPXK/R, где S/T — это сайт фосфорилирования, P — это пролин, X — это любая аминокислота, а последовательность заканчивается лизином (K) или аргинином (R). Этот мотив гарантирует, что CDK точно нацеливаются и модифицируют белки, что имеет решающее значение для регуляции клеточного цикла и других функций. [7] Дерегуляция активности CDK связана с различными патологиями, включая рак, нейродегенеративные заболевания и инсульт. [6]

Эволюционная история

Первоначально CDK были идентифицированы в ходе исследований на модельных организмах, таких как дрожжи и лягушки, что подчеркивает их ключевую роль в прогрессии клеточного цикла. Эти ферменты действуют, образуя комплексы с циклинами, уровни которых колеблются на протяжении клеточного цикла, тем самым обеспечивая своевременные переходы клеточного цикла. С годами понимание CDK расширилось за пределы деления клеток и включило роли в интеграции транскрипции генов клеточных сигналов. [7] [8]

Эволюционный путь CDK привел к появлению разнообразного семейства с определенными членами, посвященными фазам клеточного цикла или транскрипционному контролю. Например, почкующиеся дрожжи экспрессируют шесть различных CDK, некоторые из которых связывают несколько циклинов для контроля клеточного цикла, а другие связываются с одним циклином для регуляции транскрипции. У людей расширение до 20 CDK и 29 циклинов иллюстрирует их сложные регуляторные роли. Ключевые CDK, такие как CDK1, незаменимы для контроля клеточного цикла, в то время как другие, такие как CDK2 и CDK3, не являются таковыми. Более того, транскрипционные CDK, такие как CDK7 у людей, играют решающую роль в инициировании транскрипции путем фосфорилирования РНК-полимеразы II ( RNAPII ), что указывает на сложную связь между регуляцией клеточного цикла и управлением транскрипцией. Это эволюционное расширение от простых регуляторов до многофункциональных ферментов подчеркивает критическую важность CDK в сложных регуляторных сетях эукариотических клеток. [7]

Известные люди

В 2001 году ученые Леланд Х. Хартвелл, Тим Хант и сэр Пол М. Нерс были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие ключевых регуляторов клеточного цикла. [9]

CDK и циклины в клеточном цикле

CDK является одной из предполагаемых 800 человеческих протеинкиназ . CDK имеют низкую молекулярную массу, и известно, что они неактивны сами по себе. Они характеризуются своей зависимостью от регуляторной субъединицы, циклина. Активация CDK также требует посттрансляционных модификаций, включающих реакции фосфорилирования . Это фосфорилирование обычно происходит на определенном остатке треонина, что приводит к конформационному изменению в CDK, которое усиливает ее киназную активность. [13] Активация образует комплекс циклин-CDK, который фосфорилирует определенные регуляторные белки, необходимые для инициирования этапов в клеточном цикле. [5]

Схематическое изображение CDK/циклинов в клеточном цикле. M = митоз; G1 = промежуточная фаза 1; S = синтез; G2 = промежуточная фаза 2 (Создано с помощью BioRender.com).

В клетках человека семейство CDK состоит из 20 различных членов, которые играют решающую роль в регуляции клеточного цикла и транскрипции. Обычно их разделяют на CDK клеточного цикла, которые регулируют переходы клеточного цикла и деление клеток, и транскрипционные CDK, которые опосредуют транскрипцию генов. CDK1 , CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK6 и CDK7 напрямую связаны с регуляцией событий клеточного цикла, в то время как CDK7–11 связаны с регуляцией транскрипции. [1] Различные комплексы циклин-CDK регулируют различные фазы клеточного цикла, известные как фазы G0/G1, S, G2 и M, имеющие несколько контрольных точек для поддержания геномной стабильности и обеспечения точной репликации ДНК. [1] [5] Комплексы циклин-CDK более ранней фазы клеточного цикла помогают активировать комплексы циклин-CDK в более поздней фазе. [4]

Структура и активация CDK

Циклинзависимые киназы (CDK) в основном состоят из двухдольчатой ​​конфигурации, что характерно для всех киназ в целом. CDK имеют специфические особенности в своей структуре, которые играют важную роль в их функционировании и регуляции. [2]

  1. N-концевая доля (N-доля): В этой части расположен ингибирующий элемент, известный как богатая глицином G-петля. Ингибирующий элемент находится в бета-слоях в этой N-концевой доле. [4] [2] Кроме того, есть спираль, известная как C-спираль. Эта спираль содержит последовательность PSTAIRE в CDK1. Этот регион играет решающую роль в регуляции связывания между циклин-зависимыми киназами (CDK) и циклинами. [7] [2]
  2. C-концевая доля (C-доля): эта часть содержит α-спирали и активационный сегмент, который простирается от мотива DFG (D145 в CDK2) до мотива APE (E172 в CDK2). Этот сегмент также включает остаток, чувствительный к фосфорилированию (T160 в CDK2) в так называемой T-петле. Активационный сегмент в C-доле служит платформой для связывания фосфоакцепторной области Ser/Thr субстратов. [7] [4] [2]

Связывание циклина

Активный сайт, или сайт связывания АТФ , во всех киназах представляет собой щель, расположенную между меньшей аминоконцевой долей и большей карбоксиконцевой долей. Исследования структуры человеческого CDK2 показали, что CDK имеют специально адаптированный сайт связывания АТФ, который может регулироваться посредством связывания циклина. Фосфорилирование CDK -активирующей киназой (CAK) в Thr160 в T-петле помогает увеличить активность комплекса. Без циклина гибкая петля, известная как активационная петля или T-петля, блокирует щель, а расположение нескольких ключевых аминокислот не является оптимальным для связывания АТФ. [2] [14] С циклином две альфа-спирали изменяют положение, чтобы обеспечить связывание АТФ. Одна из них, спираль L12, расположенная непосредственно перед T-петлей в первичной последовательности, трансформируется в бета-цепь и помогает реорганизовать T-петлю таким образом, чтобы она больше не блокировала активный сайт. Другая альфа-спираль, известная как спираль PSTAIRE, реорганизуется и помогает изменить положение ключевых аминокислот в активном центре. [6] [14]

Существует значительная специфичность, в которой циклин связывается с CDK. Более того, связывание циклина определяет специфичность комплекса циклин-CDK для определенных субстратов, подчеркивая важность различных путей активации, которые придают специфичность связывания циклина CDK1. Это иллюстрирует сложность и тонкую настройку в регуляции клеточного цикла посредством избирательного связывания и активации CDK соответствующими им циклинами. [15] [16]

Циклины могут напрямую связывать субстрат или локализовать CDK в субклеточной области, где находится субстрат. Сайт связывания RXL   имел решающее значение для выявления того, как CDK селективно усиливают активность по отношению к определенным субстратам, облегчая стыковку субстрата. [17] Субстратная специфичность S-циклинов обеспечивается гидрофобной группой, которая имеет сродство к субстратным белкам, содержащим гидрофобный мотив RXL (или Cy). [4] Циклины B1 и B2 могут локализовать CDK1 в ядре и аппарате Гольджи, соответственно, через последовательность локализации вне области связывания CDK. [4] [16]

Фосфорилирование

Связывание циклина само по себе вызывает частичную активацию Cdks, но полная активация также требует активации фосфорилирования CAK. В клетках животных CAK фосфорилирует субъединицу Cdk только после связывания циклина, как показано здесь. Почкующиеся дрожжи содержат другую версию CAK, которая может фосфорилировать Cdk даже в отсутствие циклина, и поэтому два этапа активации могут происходить в любом порядке.

Для достижения полной активности киназы требуется активирующее фосфорилирование на треонине, прилегающем к активному сайту CDK. [18] Идентичность CDK-активирующей киназы (CAK), которая осуществляет это фосфорилирование, различается у разных модельных организмов. Время этого фосфорилирования также различается; в клетках млекопитающих активирующее фосфорилирование происходит после связывания циклина, тогда как в клетках дрожжей оно происходит до связывания циклина. Активность CAK не регулируется известными путями клеточного цикла, и именно связывание циклина является ограничивающим этапом для активации CDK. [4]

В отличие от активирующего фосфорилирования, ингибирующее фосфорилирование CDK имеет решающее значение для регуляции клеточного цикла. Различные киназы и фосфатазы контролируют их состояние фосфорилирования. Например, активность CDK1 контролируется балансом между   киназами WEE1 , киназами Myt1 и фосфорилированием   фосфатаз Cdc25c . Wee1, киназа, сохраняющаяся у всех эукариот, фосфорилирует CDK1 в Tyr 15. Myt1 может фосфорилировать как треонин (Thr 14), так и тирозин (Tyr 15). Фосфорилирование выполняется фосфатазами Cdc25c, удаляя фосфатные группы как из треонина, так и из тирозина. [1] [7]  Это ингибирующее фосфорилирование помогает предотвратить прогрессирование клеточного цикла в ответ на такие события, как повреждение ДНК. Фосфорилирование не изменяет существенно структуру CDK, но снижает ее сродство к субстрату, тем самым ингибируя ее активность. Для продолжения клеточного цикла эти ингибирующие фосфаты должны быть удалены фосфатазами Cdc25 для реактивации CDK. [7]

ингибиторы CDK

Циклин-зависимый ингибитор киназы (CKI) — это белок, который взаимодействует с комплексом циклин-CDK для ингибирования активности киназы, часто во время фазы G1 или в ответ на внешние сигналы или повреждение ДНК. В клетках животных существует два основных семейства CKI: семейство INK4 (p16, p15, p18, p19) и семейство CIP/KIP (p21, p27, p57). Белки семейства INK4 специфически связываются с CDK4 и CDK6 и ингибируют их с помощью циклинов D-типа или CAK, в то время как семейство CIP/KIP предотвращает активацию гетеродимеров CDK-циклин, нарушая как связывание циклина, так и активность киназы. [6] [7] Эти ингибиторы имеют KID (домен ингибирования киназы) на N-конце, что облегчает их присоединение к циклинам и CDK. Их основная функция происходит в ядре, поддерживаемая последовательностью C-конца, которая обеспечивает их ядерную транслокацию. [2]

У дрожжей и Drosophila CKI являются сильными ингибиторами S- и M-CDK, но не ингибируют G1/S-CDK. Во время G1 высокие уровни CKI предотвращают возникновение событий клеточного цикла вне очереди, но не предотвращают переход через контрольную точку Start, которая инициируется через G1/S-CDK. После начала клеточного цикла фосфорилирование ранними G1/S-CDK приводит к разрушению CKI, снимая ингибирование при более поздних переходах клеточного цикла. [4] В клетках млекопитающих регуляция CKI работает иначе. Белок млекопитающих p27 (Dacapo у Drosophila) ингибирует G1/S- и S-CDK, но не ингибирует S- и M-CDK. [2]

Методы ингибирования на основе лигандов включают использование малых молекул или лигандов, которые специфически связываются с CDK2 , который является важнейшим регулятором клеточного цикла. Лиганды связываются с активным сайтом CDK2, тем самым блокируя его активность. Эти ингибиторы могут либо имитировать структуру АТФ, конкурируя за активный сайт и предотвращая фосфорилирование белка, необходимое для прогрессирования клеточного цикла, либо связываться с аллостерическими сайтами, изменяя структуру CDK2, чтобы снизить его эффективность. [14]

Графическая аннотация CDK2 [19]

Субъединицы CDK (CKS)

CDK необходимы для контроля и регуляции клеточного цикла. Они связаны с малыми регуляторными субъединицами ( CKS ). В клетках млекопитающих известны два CKS: CKS1 и CKS2 . Эти белки необходимы для правильного функционирования CDK, хотя их точные функции еще не полностью известны. Взаимодействие происходит между CKS1 и карбокси-концевой долей CDK, где они связываются друг с другом. Это связывание увеличивает сродство комплекса циклин-CDK к его субстратам, особенно тем, которые имеют множественные сайты фосфорилирования, тем самым способствуя пролиферации клеток. [20]

Нециклиновые активаторы

Вирусные циклины

Вирусы могут кодировать белки с последовательностью, гомологичной циклинам. Одним из наиболее изученных примеров является K-циклин (или v-циклин) из вируса герпеса саркомы Капоши (см. Саркома Капоши ), который активирует CDK6. Комплекс vCyclin-CDK6 способствует ускоренному переходу из фазы G1 в фазу S в клетке путем фосфорилирования pRb и высвобождения E2F. Это приводит к снятию ингибирования ферментативной активности циклина E–CDK2. Показано, что vCyclin способствует продвижению трансформации и опухолеобразования, в основном за счет его влияния на фосфорилирование p27 pSer10 и цитоплазматическую секвестрацию . [21]

Активаторы CDK5

Два типа белков, p35 и p39 , отвечают за повышение активности CDK5 во время нейрональной дифференциации в постнатальном развитии. [22] p35 и p39 играют решающую роль в уникальном механизме регуляции активности CDK5 в нейрональном развитии и формировании сетей. Активация CDK с этими кофакторами (p35 и p39) не требует фосфорилирования активационной петли, что отличается от традиционной активации многих других киназ. Это подчеркивает важность активации активности CDK5, которая имеет решающее значение для правильного нейронального развития, дендритных шипиков и образования синапсов, а также в ответ на эпилептические события. [22] [23]

РИНГО/Спиди

Белки в группе RINGO/Speedy представляют собой выделяющуюся группу среди белков, которые не разделяют гомологию аминокислотной последовательности с семейством циклинов. Они играют решающую роль в активации CDK. Первоначально идентифицированные у Xenopus, эти белки в первую очередь связываются и активируют CDK1 и CDK2, несмотря на отсутствие гомологии с циклинами. Что особенно интересно, так это то, что CDK, активированные RINGO/Speedy, могут фосфорилировать другие сайты, чем те, на которые нацелены активируемые циклинами CDK, что указывает на уникальный способ действия для этих нециклиновых активаторов CDK. [24]

Медицинское значение

CDK и рак

Нарушение регуляции CDK и циклинов нарушает координацию клеточного цикла, что делает их вовлеченными в патогенез нескольких заболеваний, в основном рака. Таким образом, исследования циклинов и циклин-зависимых киназ (CDK) имеют важное значение для углубления понимания характеристик рака. [2] [25] Исследования показали, что изменения в циклинах, CDK и ингибиторах CDK (CKI) распространены при большинстве видов рака, включая хромосомные транслокации, точечные мутации, вставки, делеции, сверхэкспрессию генов, мутации со сдвигом рамки считывания, миссенс-мутации или ошибки сплайсинга. [2]

Нарушение регуляции пути CDK4/6-RB является общей чертой многих видов рака, часто возникающей в результате различных механизмов, которые инактивируют комплекс циклин D-CDK4/6. Несколько сигналов могут привести к сверхэкспрессии циклина D и повышению активности CDK4/6, способствуя образованию опухолей. [1] [2] Кроме того, путь CDK4/6-RB взаимодействует с сигнальным путем p53 через транскрипцию p21CIP1, которая может ингибировать как комплексы циклин D-CDK4/6, так и циклин E-CDK2. Мутации в p53 могут деактивировать контрольную точку G1, что еще больше способствует неконтролируемой пролиферации. [1] [2]

Ингибиторы CDK и терапевтический потенциал

Благодаря своей центральной роли в регуляции прогрессирования клеточного цикла и пролиферации клеток, CDK считаются идеальными терапевтическими мишенями для лечения рака. [25] Следующие ингибиторы CDK4/6 знаменуют собой значительный прогресс в лечении рака, предлагая таргетную терапию, которая эффективна и имеет управляемый профиль побочных эффектов.

  1. Палбоциклиб , один из первых ингибиторов CDK4/6, одобренных FDA, стал незаменимым средством в лечении HR+/HER2- распространенного или метастатического рака молочной железы, часто в сочетании с эндокринной терапией. [26]
  2. Рибоциклиб , демонстрирующий эффективность, схожую с эффективностью палбоциклиба, также одобрен для лечения рака молочной железы HR+/HER2- и предлагает преимущества для более молодой демографической группы пациентов. [27]
  3. Абемациклиб выделяется тем, что его можно использовать в качестве монотерапии, в дополнение к комбинированному лечению, для некоторых пациентов с раком груди HR+/HER2-. Он также показал эффективность в лечении пациентов с метастазами в мозг. [27]
  4. Трилациклиб доказал свою ценность, улучшив качество жизни пациентов во время лечения рака за счет снижения риска миелосупрессии, вызванной химиотерапией, распространенного побочного эффекта, который может привести к задержкам лечения и снижению дозировки. [27]

Проблемы и будущий потенциал

Сложности разработки препарата CDK включают тот факт, что многие CDK не участвуют в клеточном цикле, а участвуют в других процессах, таких как транскрипция, нейронная физиология и гомеостаз глюкозы. [30] Однако необходимы дополнительные исследования, поскольку нарушение пути, опосредованного CDK, имеет потенциально серьезные последствия; хотя ингибиторы CDK кажутся многообещающими, необходимо определить, как можно ограничить побочные эффекты, чтобы затронуть только целевые клетки. Поскольку такие заболевания в настоящее время лечатся глюкокортикоидами . [31] Сравнение с глюкокортикоидами служит для иллюстрации потенциальных преимуществ ингибиторов CDK, предполагая, что их побочные эффекты могут быть более узконаправленными или минимизированы. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefg Ding L, Cao J, Lin W, Chen H, Xiong X, Ao H и др. (март 2020 г.). «Роль циклин-зависимых киназ в прогрессировании клеточного цикла и терапевтических стратегиях при раке молочной железы у человека». Международный журнал молекулярных наук . 21 (6): 1960. doi : 10.3390/ijms21061960 . PMC  7139603. PMID  32183020 .
  2. ^ abcdefghijkl Hives M, Jurecekova J, Holeckova KH, Kliment J, Sivonova MK (2023). «Движущая сила клеточного цикла: циклинзависимые киназы, циклины и их ингибиторы». Bratislavske Lekarske Listy . 124 (4): 261–266. doi : 10.4149/BLL_2023_039 . PMID  36598318.
  3. ^ S GB, Gohil DS, Roy Choudhury S (январь 2023 г.). «Идентификация по всему геному, эволюционный и экспрессионный анализ семейства генов циклин-зависимой киназы в арахисе». BMC Plant Biology . 23 (1): 43. doi : 10.1186/s12870-023-04045-w . PMC 9850575 . PMID  36658501. 
  4. ^ abcdefghi Morgan D (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press Ltd. стр. 2–54, 196–266. ISBN 978-0-9539181-2-6.
  5. ^ abcd Альбертс Б., Хопкин К., Джонсон А., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2019). Essential Cell Biology (5-е изд.). WW Norton & Company . стр. 613–627. ISBN 9780393679533.
  6. ^ abcde Łukasik P, Załuski M, Gutowska I (март 2021 г.). «Циклинзависимые киназы (CDK) и их роль в развитии заболеваний — обзор». International Journal of Molecular Sciences . 22 (6): 2935. doi : 10.3390/ijms22062935 . PMC 7998717 . PMID  33805800. 
  7. ^ abcdefgh Malumbres M (30 июня 2014 г.). «Циклинзависимые киназы». Genome Biology . 15 (6): 122. doi : 10.1186 /gb4184 . PMC 4097832. PMID  25180339. 
  8. ^ Barberis M (декабрь 2021 г.). «Cyclin/Forkhead-опосредованная координация циклиновых волн: автономный осциллятор, рационализирующий количественную модель контроля Cdk для почкующихся дрожжей». npj Systems Biology and Applications . 7 (1): 48. doi :10.1038/s41540-021-00201-w. PMC 8668886. PMID  34903735 . 
  9. ^ abcd Uzbekov R, Prigent C (февраль 2022 г.). «Путешествие во времени по открытию регуляции клеточного цикла». Cells . 11 (4): 704. doi : 10.3390/cells11040704 . PMC 8870340 . PMID  35203358. 
  10. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001 года". NobelPrize.org . Получено 15 февраля 2024 г. .
  11. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001 года". NobelPrize.org . Получено 15 февраля 2024 г. .
  12. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001 года". NobelPrize.org . Получено 15 февраля 2024 г. .
  13. ^ Knockaert M, Meijer L (сентябрь 2002 г.). «Идентификация in vivo целей ингибиторов циклинзависимой киназы с помощью аффинной хроматографии». Биохимическая фармакология . Клеточная сигнализация, транскрипция и трансляция как терапевтические мишени. 64 (5–6): 819–825. doi :10.1016/S0006-2952(02)01144-9. PMID  12213575.
  14. ^ abc Li Y, Zhang J, Gao W, Zhang L, Pan Y, Zhang S, Wang Y (апрель 2015 г.). "Взгляд на структурные характеристики и механизмы связывания лигандов CDK2". International Journal of Molecular Sciences . 16 (5): 9314–9340. doi : 10.3390/ijms16059314 . PMC 4463590 . PMID  25918937. 
  15. ^ Merrick KA, Larochelle S, Zhang C, Allen JJ, Shokat KM, Fisher RP (декабрь 2008 г.). «Различные пути активации придают специфичность связывания циклина Cdk1 и Cdk2 в клетках человека». Molecular Cell . 32 (5): 662–672. doi :10.1016/j.molcel.2008.10.022. PMC 2643088 . PMID  19061641. 
  16. ^ ab Massacci G, Perfetto L, Sacco F (ноябрь 2023 г.). «Циклинзависимая киназа 1: больше, чем регулятор клеточного цикла». British Journal of Cancer . 129 (11): 1707–1716. doi :10.1038/s41416-023-02468-8. PMC 10667339. PMID  37898722 . 
  17. ^ Wood DJ, Endicott JA (сентябрь 2018 г.). «Структурное понимание функционального разнообразия семейства CDK-циклинов». Open Biology . 8 (9). doi :10.1098/rsob.180112. PMC 6170502 . PMID  30185601. 
  18. ^ Zabihi M, Lotfi R, Yousefi AM, Bashash D (апрель 2023 г.). «Циклины и циклинзависимые киназы: от биологии к опухолеобразованию и терапевтическим возможностям». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 149 (4): 1585–1606. doi :10.1007/s00432-022-04135-6. PMID  35781526. S2CID  250244736.
  19. ^ Сингх Р., Бхардвадж В.К., Шарма Дж., Дас П., Пурохит Р. (октябрь 2022 г.). «Идентификация селективного ингибитора циклин-зависимой киназы 2 из библиотеки соединений бензосуберена с пирролоном: исследование in silico» (PDF) . Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 40 (17): 7693–7701. doi :10.1080/07391102.2021.1900918. PMID  33749525. S2CID  232309609.
  20. ^ Liu CY, Zhao WL, Wang JX, Zhao XF (22 июля 2015 г.). «Циклинзависимая киназная регуляторная субъединица 1 способствует пролиферации клеток с помощью регуляции инсулина». Cell Cycle . 14 (19): 3045–3057. doi :10.1080/15384101.2015.1053664. PMC 4825559 . PMID  26199131. 
  21. ↑ Джонс Т., Рамос да Силва С., Бедолла Р., Йе Ф, Чжоу Ф, Гао SJ (1 марта 2014 г.). «Вирусный циклин способствует KSHV-индуцированной клеточной трансформации и онкогенезу, подавляя контактное ингибирование». Клеточный цикл . 13 (5): 845–858. дои : 10.4161/cc.27758. ПМЦ 3979920 . ПМИД  24419204. 
  22. ^ ab Li W, Allen ME, Rui Y, Ku L, Liu G, Bankston AN и др. (ноябрь 2016 г.). «p39 отвечает за повышение активности Cdk5 во время постнатальной дифференциации нейронов и управляет формированием нейронных сетей и эпилептическими реакциями». Журнал нейронауки . 36 (44): 11283–11294. doi :10.1523/JNEUROSCI.1155-16.2016. PMC 5148244. PMID  27807169 . 
  23. ^ Bao L, Lan XM, Zhang GQ, Bao X, Li B, Ma DN и др. (январь 2023 г.). «Активация Cdk5 способствует переходу клеток Cos-7 в сторону нейроноподобных клеток». Translational Neuroscience . 14 (1): 20220318. doi :10.1515/tnsci-2022-0318. PMC 10612488 . PMID  37901140. 
  24. ^ Gonzalez L, Nebreda AR (ноябрь 2020 г.). «RINGO/Speedy proteins, a family of non-canonical activators of CDK1 and CDK2». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 1. Циклины под редакцией Хосепа Клотета. 107 : 21–27. doi :10.1016/j.semcdb.2020.03.010. hdl : 2445/157997 . PMID  32317145. S2CID  216073305.
  25. ^ Аб Гафури-Фард С., Хошбахт Т., Хуссен Б.М., Донг П., Гасслер Н., Тахери М. и др. (октябрь 2022 г.). «Обзор роли циклинзависимых киназ при раке». Международная организация раковых клеток . 22 (1): 325. дои : 10.1186/s12935-022-02747-z . ПМЦ 9583502 . ПМИД  36266723. 
  26. ^ Xiao Y, Dong J (август 2023 г.). «Совершеннолетие: нацеливание циклина К при раке». Клетки . 12 (16): 2044. doi : 10.3390/cells12162044 . PMC 10453554. PMID  37626854 . 
  27. ^ abc Mughal MJ, Bhadresha K, Kwok HF (январь 2023 г.). «Ингибиторы CDK от прошлого к настоящему: новая волна терапии рака». Семинары по биологии рака . 88 : 106–122. doi : 10.1016/j.semcancer.2022.12.006. PMID  36565895.
  28. ^ Лукасик П., Барановска-Босяцка И., Кульчицка К., Гутовска И. (март 2021 г.). «Ингибиторы циклинзависимых киназ: типы и механизм их действия». Международный журнал молекулярных наук . 22 (6): 2806. doi : 10.3390/ijms22062806 . PMC 8001317. PMID  33802080 . 
  29. ^ Санчес-Мартинес С., Лаллена М.Дж., Санфелисиано С.Г., де Диос А. (октябрь 2019 г.). «Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK) как противораковые препараты: последние достижения (2015-2019)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 29 (20): 126637. doi :10.1016/j.bmcl.2019.126637. PMID  31477350. S2CID  201805102.
  30. ^ Солаки М., Эвальд Дж. К. (17 августа 2018 г.). «Fueling the Cycle: CDKs in Carbon and Energy Metabolism». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 6 : 93. doi : 10.3389/fcell.2018.00093 . PMC 6107797. PMID  30175098 . 
  31. ^ Stanciu IM, Parosanu AI, Nitipir C (сентябрь 2023 г.). «Обзор профиля безопасности и клинического воздействия ингибиторов CDK4/6 при раке молочной железы — систематический обзор рандомизированных клинических испытаний II и III фазы». Biomolecules . 13 (9): 1422. doi : 10.3390/biom13091422 . PMC 10526227 . PMID  37759823. 
  32. ^ Лесовая Е.А., Чудакова Д, Байда Г, Жидкова Е.М., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Будунова И.В. (18 февраля 2022 г.). «Долгий извилистый путь к более безопасной терапии, нацеленной на глюкокортикоидные рецепторы (ГР). Онкотаргет . 13 : 408–424. doi : 10.18632/oncotarget.28191. ПМЦ 8858080 . ПМИД  35198100. 

Внешние ссылки