Циклический аденозинмонофосфат ( цАМФ , циклический АМФ или 3',5'-циклический аденозинмонофосфат ) — это вторичный посредник , или клеточный сигнал, возникающий внутри клеток, который важен во многих биологических процессах. цАМФ является производным аденозинтрифосфата (АТФ) и используется для внутриклеточной передачи сигнала во многих различных организмах, передавая цАМФ-зависимый путь .
Эрл Сазерленд из Университета Вандербильта получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 году «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов», особенно адреналина, через вторичные посредники (такие как циклический аденозинмонофосфат, циклический АМФ).
Циклический АМФ синтезируется из АТФ аденилатциклазой, расположенной на внутренней стороне плазматической мембраны и закрепленной в различных местах внутри клетки. [1] Аденилатциклаза активируется рядом сигнальных молекул посредством активации рецепторов, стимулирующих аденилатциклазу, сопряженных с G ( G s )-белком. Аденилатциклаза ингибируется агонистами рецепторов , ингибирующих аденилатциклазу, сопряженных с G ( G i )-белком. Аденилатциклаза печени сильнее реагирует на глюкагон, а аденилатциклаза мышц сильнее реагирует на адреналин.
Распад цАМФ в АМФ катализируется ферментом фосфодиэстеразой .
цАМФ является вторичным мессенджером , используемым для внутриклеточной передачи сигнала, например, для передачи в клетки эффектов гормонов, таких как глюкагон и адреналин , которые не могут пройти через плазматическую мембрану. Он также участвует в активации протеинкиназ . Кроме того, цАМФ связывается с ионными каналами , такими как каналы HCN , и несколькими другими циклическими нуклеотидсвязывающими белками, такими как Epac1 и RAPGEF2 , и регулирует их функцию .
цАМФ связан с функцией киназ в нескольких биохимических процессах, включая регуляцию метаболизма гликогена , сахара и липидов . [2]
У эукариот циклический АМФ действует путем активации протеинкиназы А (ПКА или цАМФ-зависимой протеинкиназы ). ПКА обычно неактивна как тетрамерный голофермент , состоящий из двух каталитических и двух регуляторных единиц (C 2 R 2 ), причем регуляторные единицы блокируют каталитические центры каталитических единиц.
Циклический АМФ связывается с определенными участками регуляторных единиц протеинкиназы и вызывает диссоциацию между регуляторными и каталитическими субъединицами, тем самым позволяя этим каталитическим единицам фосфорилировать субстратные белки.
Активные субъединицы катализируют перенос фосфата от АТФ к определенным остаткам серина или треонина белковых субстратов. Фосфорилированные белки могут действовать непосредственно на ионные каналы клетки или могут стать активированными или ингибированными ферментами. Протеинкиназа А также может фосфорилировать определенные белки, которые связываются с промоторными областями ДНК, вызывая увеличение транскрипции. Не все протеинкиназы реагируют на цАМФ. Несколько классов протеинкиназ , включая протеинкиназу С, не зависят от цАМФ.
Дальнейшие эффекты в основном зависят от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которая различается в зависимости от типа клетки.
Тем не менее, существуют некоторые второстепенные функции цАМФ, независимые от ПКА, например, активация кальциевых каналов , обеспечивающая второстепенный путь, посредством которого гормон, высвобождающий гормон роста, вызывает высвобождение гормона роста .
Однако мнение о том, что большинство эффектов цАМФ контролируется PKA, устарело. В 1998 году было открыто семейство цАМФ-чувствительных белков с активностью фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Они называются белками обмена, активируемыми цАМФ (Epac), и семейство включает Epac1 и Epac2 . [3] Механизм активации аналогичен механизму активации PKA: домен GEF обычно маскируется N-концевой областью, содержащей домен связывания цАМФ. Когда цАМФ связывается, домен диссоциирует и обнажает теперь активный домен GEF, позволяя Epac активировать небольшие Ras-подобные белки ГТФазы, такие как Rap1 .
У вида Dictyostelium discoideum цАМФ действует вне клетки как секретируемый сигнал. Хемотаксическая агрегация клеток организована периодическими волнами цАМФ, которые распространяются между клетками на расстояния до нескольких сантиметров. Волны являются результатом регулируемого производства и секреции внеклеточного цАМФ и спонтанного биологического осциллятора, который инициирует волны в центрах территорий. [4]
У бактерий уровень цАМФ варьируется в зависимости от среды, используемой для роста. В частности, цАМФ низок, когда источником углерода является глюкоза. Это происходит за счет ингибирования фермента, продуцирующего цАМФ, аденилатциклазы , как побочного эффекта транспорта глюкозы в клетку. Транскрипционный фактор рецепторный белок цАМФ (CRP), также называемый CAP (белок-активатор катаболитных генов), образует комплекс с цАМФ и, таким образом, активируется для связывания с ДНК. ЦАМФ-цАМФ увеличивает экспрессию большого количества генов, включая некоторые кодирующие ферменты , которые могут поставлять энергию независимо от глюкозы.
Например, цАМФ участвует в позитивной регуляции lac- оперона . В среде с низкой концентрацией глюкозы цАМФ накапливается и связывается с аллостерическим сайтом на CRP ( белок рецептора цАМФ ), белке-активаторе транскрипции. Белок принимает свою активную форму и связывается с определенным сайтом выше промотора lac, что облегчает РНК-полимеразе связывание с соседним промотором для начала транскрипции lac-оперона, увеличивая скорость транскрипции lac-оперона. При высокой концентрации глюкозы концентрация цАМФ снижается, и CRP отсоединяется от lac-оперона.
Поскольку циклический АМФ является вторичным посредником и играет важную роль в передаче сигналов в клетках, он участвует в различных расстройствах, но не ограничивается перечисленными ниже ролями:
Некоторые исследования показали, что нарушение регуляции путей цАМФ и аномальная активация генов, контролируемых цАМФ, связаны с ростом некоторых видов рака. [5] [6] [7]
Недавние исследования показывают, что цАМФ влияет на функцию мышления высшего порядка в префронтальной коре посредством регуляции ионных каналов, называемых гиперполяризационно-активируемыми циклическими нуклеотид-зависимыми каналами (HCN). Когда цАМФ стимулирует HCN, каналы открываются. Это исследование, особенно когнитивных дефицитов при возрастных заболеваниях и СДВГ, представляет интерес для исследователей, изучающих мозг. [8]
цАМФ участвует в активации тригеминоцервикальной системы, что приводит к нейрогенному воспалению и вызывает мигрень. [9]
Нарушение функционирования цАМФ было отмечено как один из механизмов действия нескольких бактериальных экзотоксинов.
Их можно разделить на две отдельные категории: [10]
Форсколин обычно используется в качестве инструмента в биохимии для повышения уровня цАМФ при изучении и исследовании клеточной физиологии. [14]