stringtranslate.com

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа ( ЦОГ ), официально известная как простагландин-эндопероксидсинтаза ( ПТГС ), представляет собой фермент (в частности, семейство изоферментов , EC 1.14.99.1), который отвечает за биосинтез простаноидов , включая тромбоксан , и простагландинов , таких как простациклин , из арахидоновой кислоты. кислота . Член семейства гемпероксидаз животного типа , он также известен как простагландин G/H-синтаза . Катализируемой специфической реакцией является превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2 через короткоживущий промежуточный продукт простагландина G2 . [3] [4]

Фармацевтическое ингибирование ЦОГ может облегчить симптомы воспаления и боли . [3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен , оказывают свое действие посредством ингибирования ЦОГ. Те, которые специфичны для изофермента ЦОГ-2, называются ингибиторами ЦОГ-2 . Активный метаболит ( AM404 ) парацетамола является ингибитором ЦОГ, и этому факту приписывают часть или весь его терапевтический эффект . [5]

В медицине корневой символ «ЦОГ» встречается чаще, чем «ПТГС». В генетике «PTGS» официально используется для обозначения этого семейства генов и белков , поскольку корневой символ «ЦОГ» уже использовался для обозначения семейства цитохром-с-оксидаз . Таким образом, два изозима, обнаруженные у человека, PTGS1 и PTGS2 , в медицинской литературе часто называются ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Названия «простагландинсинтаза (PHS)», «простагландинсинтетаза (PHS)» и «простагландин-эндопероксидсинтаза (PES)» являются более старыми терминами, которые до сих пор иногда используются для обозначения ЦОГ.

Биология

С точки зрения молекулярной биологии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеют одинаковую молекулярную массу, примерно 70 и 72 кДа соответственно , и имеют 65% гомологию аминокислотных последовательностей и почти идентичные каталитические сайты. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен , небольшой 4-спиральный мембранный якорь и основной каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры. [6] Мембранный якорь фиксирует белки в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и мембране микросом . [7]

Фармакология

ЦОГ является частой мишенью для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенным различием между изоферментами, позволяющим осуществлять избирательное ингибирование, является замена изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на валин в ЦОГ-2. Меньший остаток Val 523 в ЦОГ-2 обеспечивает доступ к гидрофобному боковому карману фермента (которому Ile 523 стерически препятствует). Молекулы лекарств, такие как DuP-697 и производные от него коксибы, связываются с этим альтернативным сайтом и считаются селективными ингибиторами ЦОГ-2. [2]

Классические НПВП

Основными ингибиторами ЦОГ являются нестероидные противовоспалительные препараты .

Классические ингибиторы ЦОГ неселективны и ингибируют все типы ЦОГ. Возникающее в результате ингибирование синтеза простагландинов и тромбоксана оказывает эффект уменьшения воспаления, а также оказывает жаропонижающее, антитромботическое и обезболивающее действие. Наиболее частым побочным эффектом НПВП является раздражение слизистой оболочки желудка, поскольку простагландины обычно играют защитную роль в желудочно-кишечном тракте. Некоторые НПВП также обладают кислотными свойствами, что может вызвать дополнительное повреждение желудочно-кишечного тракта.

Новые НПВП

Селективность в отношении ЦОГ-2 является основной особенностью целекоксиба , эторикоксиба и других представителей этого класса препаратов. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, при приеме ингибиторов ЦОГ-2 возникает гораздо меньше раздражения желудка и снижается риск язвенной болезни. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не отменяет других побочных эффектов НПВП, в первую очередь повышенного риска почечной недостаточности , и есть данные, указывающие на увеличение риска сердечного приступа , тромбоза и инсульта за счет увеличения тромбоксан не уравновешивается простациклином (который снижается за счет ингибирования ЦОГ-2). [8] Рофекоксиб (торговая марка Vioxx ) был отменен в 2004 году из-за подобных опасений. Некоторые другие НПВП, селективные по отношению к ЦОГ-2, такие как целекоксиб и эторикоксиб, все еще доступны на рынке.

Естественное ингибирование ЦОГ

Кулинарные грибы, такие как майтаке , могут частично ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [9] [10]

Было обнаружено, что различные флавоноиды ингибируют ЦОГ-2. [11]

Рыбий жир содержит жирные кислоты, альтернативные арахидоновой кислоте. Эти кислоты могут быть превращены ЦОГ в некоторые противовоспалительные простациклины вместо провоспалительных простагландинов . [12]

Было показано, что гиперфорин ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз сильнее, чем аспирин. [13]

Кальцитриол ( витамин D ) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2. [14]

Следует соблюдать осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за потенциального увеличения повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии, вызываемой аспирином. [15]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск атеротромбоза даже при кратковременном применении. Анализ 138 рандомизированных исследований с участием почти 150 000 участников, проведенный в 2006 году [16], показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, главным образом за счет двукратного увеличения риска инфаркта миокарда , а также того, что режимы с высокими дозами Некоторые традиционные НПВП (такие как диклофенак и ибупрофен , но не напроксен ) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.

Рыбий жир (например, рыбий жир ) был предложен в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний, поскольку он обеспечивает меньший сердечно-сосудистый риск, чем другие методы лечения, включая НПВП. [12]

Влияние ЦОГ на иммунную систему

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМТ при гепатоцеллюлярной карциноме человека [17].

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB : 1CQE ​; Пико Д., Лолл П.Дж., Гаравито Р.М. (январь 1994 г.). «Рентгенокристаллическая структура мембранного белка простагландин H2-синтазы-1». Природа . 367 (6460): 243–9. Бибкод : 1994Natur.367..243P. дои : 10.1038/367243a0. PMID  8121489. S2CID  4340064.
  2. ^ ab PDB : 6COX ​; Курумбайл Р.Г., Стивенс А.М., Гирс Дж.К., Макдональд Дж.Дж., Стегеман Р.А., Пак Дж.Ю., Гильдехаус Д., Мияширо Дж.М., Пеннинг Т.Д., Зайберт К., Исаксон ПК, Столлингс В.К. (1996). «Структурные основы селективного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными средствами». Природа . 384 (6610): 644–8. Бибкод : 1996Natur.384..644K. дои : 10.1038/384644a0. PMID  8967954. S2CID  4326310.
  3. ^ ab Litalien C, Болье П (2011). «Глава 117 – Молекулярные механизмы действия лекарств: от рецепторов к эффекторам». В Fuhrman BP, Zimmerman JJ (ред.). Детская реанимационная помощь (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. стр. 1553–1568. doi : 10.1016/B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN 978-0-323-07307-3. Арахидоновая кислота является компонентом мембранных фосфолипидов, высвобождаемых либо в одностадийном процессе после действия фосфолипазы А2 (PLA2), либо в двухэтапном процессе после действия фосфолипазы C и DAG-липазы. Затем арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназой (ЦОГ) и 5-липоксигеназой, что приводит к синтезу простагландинов и лейкотриенов соответственно. Эти внутриклеточные мессенджеры играют важную роль в регуляции передачи сигналов, участвующих в болевых и воспалительных реакциях.
  4. ^ Лю Дж., Зейболд С.А., Рике С.Дж., Сонг I, Кукиер Р.И., Смит В.Л. (июнь 2007 г.). «Простагландин-эндопероксид H-синтазы: специфичность пероксидазы гидропероксида и активация циклооксигеназы». Журнал биологической химии . 282 (25): 18233–44. дои : 10.1074/jbc.M701235200 . ПМИД  17462992.
  5. ^ Хёгештетт ЭД, Йонссон Б.А., Эрмунд А., Андерссон Д.А., Бьорк Х., Александр Дж.П., Краватт Б.Ф., Басбаум А.И., Зигмунт П.М. (сентябрь 2005 г.). «Превращение ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 посредством зависимой от амидгидролазы жирных кислот конъюгации арахидоновой кислоты в нервной системе» (PDF) . Журнал биологической химии . 280 (36): 31405–12. дои : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID  15987694. S2CID  10837155.
  6. ^ Нина М, Бернеш С, Ру Б (2000). «Закрепление монотопного мембранного белка: связывание простагландин-синтазы H2-1 с поверхностью фосфолипидного бислоя». Европейский биофизический журнал . 29 (6): 439–54. дои : 10.1007/PL00006649. PMID  11081405. S2CID  6317524.
  7. ^ P23219 , P35354 . ЮниПрот
  8. ^ Кумар В., Аббас А.К. и Астер Дж.К. (2017). Основная патология Роббинса (10-е изд.). Elsevier - Отдел медицинских наук.
  9. ^ Чжан Ю, Миллс Г.Л., Наир М.Г. (декабрь 2002 г.). «Ингибирующие циклооксигеназу и антиоксидантные соединения из мицелия съедобного гриба Grifola frondosa». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (26): 7581–5. дои : 10.1021/jf0257648. ПМИД  12475274.
  10. ^ Чжан Ю, Миллс Г.Л., Наир М.Г. (2003). «Ингибирующие циклооксигеназу и антиоксидантные соединения из плодового тела съедобного гриба Agrocybe aegerita». Фитомедицина . 10 (5): 386–90. дои : 10.1078/0944-7113-00272. ПМИД  12834003.
  11. ^ О'Лири К.А., де Паскуаль-Тереза ​​С., де Паскуаль-Тереза ​​С., Нуждс П.В., Бао Ю.П., О'Брайен Н.М., Уильямсон Дж. (июль 2004 г.). «Влияние флавоноидов и витамина Е на транскрипцию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)». Мутационные исследования . 551 (1–2): 245–54. doi :10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. ПМИД  15225597.
  12. ^ аб Клеланд Л.Г., Джеймс М.Дж., Праудман С.М. (2006). «Рыбий жир: что нужно знать врачу». Исследования и терапия артрита . 8 (1): 202. дои : 10.1186/ar1876 . ПМК 1526555 . ПМИД  16542466. 
  13. ^ Альберт Д., Цюндорф И., Дингерманн Т., Мюллер В.Е., Штайнхильбер Д., Верц О. (декабрь 2002 г.). «Гиперфорин является двойным ингибитором циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология . 64 (12): 1767–75. дои : 10.1016/s0006-2952(02)01387-4. ПМИД  12445866.
  14. ^ Морено Дж., Кришнан А.В., Пил Д.М., Фельдман Д. (июль – август 2006 г.). «Механизмы опосредованного витамином D ингибирования роста клеток рака предстательной железы: ингибирование простагландинового пути». Противораковые исследования . 26 (4А): 2525–30. ПМИД  16886660.
  15. ^ Уоллес Дж.Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Физиологические обзоры . 88 (4): 1547–65. doi :10.1152/physrev.00004.2008. PMID  18923189. S2CID  448875.
  16. ^ Кирни П.М., Байджент С., Годвин Дж., Холлс Х., Эмберсон Дж.Р., Патроно С. (июнь 2006 г.). «Повышают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований». БМЖ . 332 (7553): 1302–8. дои : 10.1136/bmj.332.7553.1302. ПМЦ 1473048 . ПМИД  16740558. 
  17. ^ Огунвоби О.О., Ван Т, Чжан Л., Лю С. (март 2012 г.). «Циклооксигеназа-2 и Akt опосредуют множественный эпителиально-мезенхимальный переход, индуцированный факторами роста, при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 27 (3): 566–78. дои : 10.1111/j.1440-1746.2011.06980.x. ПМК 3288221 . ПМИД  22097969. 

Внешние ссылки