Циклооксигеназа ( ЦОГ ), официально известная как простагландин-эндопероксидсинтаза ( ПТГС ), представляет собой фермент (в частности, семейство изоферментов , EC 1.14.99.1), который отвечает за биосинтез простаноидов , включая тромбоксан , и простагландинов , таких как простациклин , из арахидоновой кислоты. кислота . Член семейства гемпероксидаз животного типа , он также известен как простагландин G/H-синтаза . Катализируемой специфической реакцией является превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2 через короткоживущий промежуточный продукт простагландина G2 . [3] [4]
Фармацевтическое ингибирование ЦОГ может облегчить симптомы воспаления и боли . [3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен , оказывают свое действие посредством ингибирования ЦОГ. Те, которые специфичны для изофермента ЦОГ-2, называются ингибиторами ЦОГ-2 . Активный метаболит ( AM404 ) парацетамола является ингибитором ЦОГ, и этому факту приписывают часть или весь его терапевтический эффект . [5]
В медицине корневой символ «ЦОГ» встречается чаще, чем «ПТГС». В генетике «PTGS» официально используется для обозначения этого семейства генов и белков , поскольку корневой символ «ЦОГ» уже использовался для обозначения семейства цитохром-с-оксидаз . Таким образом, два изозима, обнаруженные у человека, PTGS1 и PTGS2 , в медицинской литературе часто называются ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Названия «простагландинсинтаза (PHS)», «простагландинсинтетаза (PHS)» и «простагландин-эндопероксидсинтаза (PES)» являются более старыми терминами, которые до сих пор иногда используются для обозначения ЦОГ.
С точки зрения молекулярной биологии ЦОГ-1 и ЦОГ-2 имеют одинаковую молекулярную массу, примерно 70 и 72 кДа соответственно , и имеют 65% гомологию аминокислотных последовательностей и почти идентичные каталитические сайты. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен , небольшой 4-спиральный мембранный якорь и основной каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры. [6] Мембранный якорь фиксирует белки в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и мембране микросом . [7]
ЦОГ является частой мишенью для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенным различием между изоферментами, позволяющим осуществлять избирательное ингибирование, является замена изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на валин в ЦОГ-2. Меньший остаток Val 523 в ЦОГ-2 обеспечивает доступ к гидрофобному боковому карману фермента (которому Ile 523 стерически препятствует). Молекулы лекарств, такие как DuP-697 и производные от него коксибы, связываются с этим альтернативным сайтом и считаются селективными ингибиторами ЦОГ-2. [2]
Основными ингибиторами ЦОГ являются нестероидные противовоспалительные препараты .
Классические ингибиторы ЦОГ неселективны и ингибируют все типы ЦОГ. Возникающее в результате ингибирование синтеза простагландинов и тромбоксана оказывает эффект уменьшения воспаления, а также оказывает жаропонижающее, антитромботическое и обезболивающее действие. Наиболее частым побочным эффектом НПВП является раздражение слизистой оболочки желудка, поскольку простагландины обычно играют защитную роль в желудочно-кишечном тракте. Некоторые НПВП также обладают кислотными свойствами, что может вызвать дополнительное повреждение желудочно-кишечного тракта.
Селективность в отношении ЦОГ-2 является основной особенностью целекоксиба , эторикоксиба и других представителей этого класса препаратов. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, при приеме ингибиторов ЦОГ-2 возникает гораздо меньше раздражения желудка и снижается риск язвенной болезни. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не отменяет других побочных эффектов НПВП, в первую очередь повышенного риска почечной недостаточности , и есть данные, указывающие на увеличение риска сердечного приступа , тромбоза и инсульта за счет увеличения тромбоксан не уравновешивается простациклином (который снижается за счет ингибирования ЦОГ-2). [8] Рофекоксиб (торговая марка Vioxx ) был отменен в 2004 году из-за подобных опасений. Некоторые другие НПВП, селективные по отношению к ЦОГ-2, такие как целекоксиб и эторикоксиб, все еще доступны на рынке.
Кулинарные грибы, такие как майтаке , могут частично ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [9] [10]
Было обнаружено, что различные флавоноиды ингибируют ЦОГ-2. [11]
Рыбий жир содержит жирные кислоты, альтернативные арахидоновой кислоте. Эти кислоты могут быть превращены ЦОГ в некоторые противовоспалительные простациклины вместо провоспалительных простагландинов . [12]
Было показано, что гиперфорин ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3-18 раз сильнее, чем аспирин. [13]
Кальцитриол ( витамин D ) значительно подавляет экспрессию гена ЦОГ-2. [14]
Следует соблюдать осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за потенциального увеличения повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 активируется, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии, вызываемой аспирином. [15]
Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск атеротромбоза даже при кратковременном применении. Анализ 138 рандомизированных исследований с участием почти 150 000 участников, проведенный в 2006 году [16], показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, главным образом за счет двукратного увеличения риска инфаркта миокарда , а также того, что режимы с высокими дозами Некоторые традиционные НПВП (такие как диклофенак и ибупрофен , но не напроксен ) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.
Рыбий жир (например, рыбий жир ) был предложен в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний, поскольку он обеспечивает меньший сердечно-сосудистый риск, чем другие методы лечения, включая НПВП. [12]
Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с помощью целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЕМТ при гепатоцеллюлярной карциноме человека [17].
Арахидоновая кислота является компонентом мембранных фосфолипидов, высвобождаемых либо в одностадийном процессе после действия фосфолипазы А2 (PLA2), либо в двухэтапном процессе после действия фосфолипазы C и DAG-липазы. Затем арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназой (ЦОГ) и 5-липоксигеназой, что приводит к синтезу простагландинов и лейкотриенов соответственно. Эти внутриклеточные мессенджеры играют важную роль в регуляции передачи сигналов, участвующих в болевых и воспалительных реакциях.