stringtranslate.com

Циклооксигеназа

Циклооксигеназа ( COX ), официально известная как простагландин-эндопероксидсинтаза ( PTGS ), представляет собой фермент (в частности, семейство изоферментов , EC 1.14.99.1 ), который отвечает за биосинтез простаноидов , включая тромбоксан и простагландины , такие как простациклин , из арахидоновой кислоты . Член семейства гемпероксидаз животного типа , он также известен как простагландин G/H-синтаза . Конкретная катализируемая реакция представляет собой преобразование арахидоновой кислоты в простагландин H2 через короткоживущий промежуточный простагландин G2 . [3] [4]

Фармацевтическое ингибирование ЦОГ может обеспечить облегчение симптомов воспаления и боли . [3] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и ибупрофен , оказывают свое действие посредством ингибирования ЦОГ. Те, которые специфичны для изофермента ЦОГ-2, называются ингибиторами ЦОГ-2 . Активный метаболит ( AM404 ) парацетамола является ингибитором ЦОГ, факт, которому приписывают часть или весь его терапевтический эффект . [5]

В медицине корневой символ «COX» встречается чаще, чем «PTGS». В генетике «PTGS» официально используется для этого семейства генов и белков , поскольку корневой символ «COX» уже использовался для семейства цитохром с оксидазы . Таким образом, два изофермента, обнаруженные у людей, PTGS1 и PTGS2 , часто называются COX-1 и COX-2 в медицинской литературе. Названия «простагландинсинтаза (PHS)», «простагландинсинтетаза (PHS)» и «простагландин-эндопероксидсинтетаза (PES)» являются более старыми терминами, которые все еще иногда используются для обозначения COX.

Биология

С точки зрения молекулярной биологии, COX-1 и COX-2 имеют схожую молекулярную массу, приблизительно 70 и 72 кДа соответственно , и имеют 65% гомологии аминокислотной последовательности и почти идентичные каталитические сайты. Оба белка имеют три домена: N-концевой EGF-подобный домен , небольшой 4-спиральный мембранный якорь и основной каталитический домен гем-пероксидазы. Оба образуют димеры. [6] Мембранный якорь фиксирует белки в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и микросомальной мембране. [7]

Фармакология

COX является распространенной мишенью для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенное различие между изоферментами, которое позволяет осуществлять селективное ингибирование, заключается в замене изолейцина в позиции 523 в COX-1 на валин в COX-2. Меньший остаток Val 523 в COX-2 обеспечивает доступ к гидрофобному боковому карману в ферменте (который Ile 523 стерически блокирует). Молекулы лекарственных препаратов, такие как DuP-697 и полученные из него коксибы, связываются с этим альтернативным сайтом и считаются селективными ингибиторами COX-2. [2]

Классические НПВП

Основными ингибиторами ЦОГ являются нестероидные противовоспалительные препараты .

Классические ингибиторы ЦОГ не являются селективными и подавляют все типы ЦОГ. Возникающее в результате ингибирование синтеза простагландина и тромбоксана приводит к уменьшению воспаления, а также оказывает жаропонижающее, антитромботическое и анальгезирующее действие. Наиболее частым побочным эффектом НПВП является раздражение слизистой оболочки желудка, поскольку простагландины обычно играют защитную роль в желудочно-кишечном тракте. Некоторые НПВП также являются кислотными, что может вызвать дополнительное повреждение желудочно-кишечного тракта.

Новые НПВП

Селективность к ЦОГ-2 является основной особенностью целекоксиба , эторикоксиба и других представителей этого класса препаратов. Поскольку ЦОГ-2 обычно специфичен для воспаленной ткани, ингибиторы ЦОГ-2 вызывают гораздо меньшее раздражение желудка, а также снижают риск язвенной болезни. Селективность ЦОГ-2, по-видимому, не сводит на нет другие побочные эффекты НПВП, в частности, повышенный риск почечной недостаточности , и есть данные, указывающие на увеличение риска сердечного приступа , тромбоза и инсульта за счет увеличения тромбоксана, несбалансированного простациклином (который снижается при ингибировании ЦОГ-2). [8] Рофекоксиб (торговая марка Vioxx ) был отозван в 2004 году из-за таких опасений. Некоторые другие селективные к ЦОГ-2 НПВП, такие как целекоксиб и эторикоксиб, все еще присутствуют на рынке.

Естественное ингибирование ЦОГ

Кулинарные грибы, такие как майтаке , могут частично ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. [9] [10]

Было обнаружено, что ряд флавоноидов ингибируют ЦОГ-2. [11]

Рыбий жир обеспечивает альтернативные жирные кислоты арахидоновой кислоте. Эти кислоты могут быть превращены в некоторые противовоспалительные простациклины с помощью ЦОГ вместо провоспалительных простагландинов . [12]

Было показано, что гиперфорин ингибирует ЦОГ-1 примерно в 3–18 раз сильнее, чем аспирин. [13]

Кальцитриол ( витамин D ) значительно подавляет экспрессию гена COX-2. [14]

Следует проявлять осторожность при сочетании низких доз аспирина с ингибиторами ЦОГ-2 из-за потенциального увеличения повреждения слизистой оболочки желудка. ЦОГ-2 повышается, когда ЦОГ-1 подавляется аспирином, что, как полагают, важно для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии под действием аспирина. [15]

Сердечно-сосудистые побочные эффекты ингибиторов ЦОГ

Было обнаружено, что ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск атеротромбоза даже при краткосрочном использовании. Анализ 138 рандомизированных исследований и почти 150 000 участников, проведенный в 2006 году [16], показал, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 связаны с умеренно повышенным риском сосудистых событий, в основном из-за двукратного увеличения риска инфаркта миокарда , а также что режимы высоких доз некоторых традиционных НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен , но не напроксен ) связаны с аналогичным увеличением риска сосудистых событий.

Однако эти данные опровергаются исследованием PRECISION (проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном) 2016 года [17] с участием 24 081 человека, которое показывает более низкую частоту сердечно-сосудистой смерти (включая геморрагическую смерть), нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта при применении целекоксиба по сравнению с напроксеном и ибупрофеном.

Рыбий жир (например, жир печени трески ) был предложен в качестве разумной альтернативы для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний, поскольку он обеспечивает меньший сердечно-сосудистый риск, чем другие методы лечения, включая НПВП. [12]

Влияние ЦОГ на иммунную систему

Было показано, что ингибирование ЦОГ-2 с использованием целекоксиба снижает иммуносупрессивную экспрессию TGFβ в гепатоцитах, ослабляя ЭПТ в гепатоцеллюлярной карциноме человека [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1CQE ​; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (январь 1994). "Рентгеновская кристаллическая структура мембранного белка простагландина H2-синтазы-1". Nature . 367 (6460): 243–9. Bibcode :1994Natur.367..243P. doi :10.1038/367243a0. PMID  8121489. S2CID  4340064.
  2. ^ ab PDB : 6COX ​; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). "Структурная основа селективного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными агентами". Nature . 384 (6610): 644–8. Bibcode :1996Natur.384..644K. doi :10.1038/384644a0. PMID  8967954. S2CID  4326310.
  3. ^ ab Litalien C, Beaulieu P (2011). "Глава 117 – Молекулярные механизмы действия лекарств: от рецепторов к эффекторам". В Fuhrman BP, Zimmerman JJ (ред.). Pediatric Critical Care (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. стр. 1553–1568. doi :10.1016/B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN 978-0-323-07307-3. Арахидоновая кислота является компонентом мембранных фосфолипидов, высвобождаемых либо в одноэтапном процессе, после действия фосфолипазы A2 (PLA2), либо в двухэтапном процессе, после действия фосфолипазы C и липазы DAG. Затем арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназой (COX) и 5-липоксигеназой, что приводит к синтезу простагландинов и лейкотриенов соответственно. Эти внутриклеточные мессенджеры играют важную роль в регуляции передачи сигнала, вовлеченного в болевые и воспалительные реакции.
  4. ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier RI, Smith WL (июнь 2007 г.). «Простагландиновые эндопероксидные H-синтазы: специфичность пероксидазы к гидропероксиду и активация циклооксигеназы». Журнал биологической химии . 282 (25): 18233–44. doi : 10.1074/jbc.M701235200 . PMID  17462992.
  5. ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM (сентябрь 2005 г.). «Преобразование ацетаминофена в биоактивный N-ацилфеноламин AM404 посредством зависимой от гидролазы амида жирной кислоты конъюгации арахидоновой кислоты в нервной системе» (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 280 (36): 31405–12. doi : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID  15987694. S2CID  10837155.
  6. ^ Нина М., Бернеш С., Ру Б. (2000). «Закрепление монотопного мембранного белка: связывание простагландина H2-синтазы-1 с поверхностью фосфолипидного бислоя». European Biophysics Journal . 29 (6): 439–54. doi :10.1007/PL00006649. PMID  11081405. S2CID  6317524.
  7. ^ P23219 , P35354 . UniProt
  8. ^ Кумар, В., Аббас, А.К. и Астер, Дж.К. (2017). Robbins Basic Pathology (10-е изд.). Elsevier - Health Sciences Division.
  9. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (декабрь 2002 г.). «Ингибирующие циклооксигеназу и антиоксидантные соединения из мицелия съедобного гриба Grifola frondosa». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 50 (26): 7581–5. doi :10.1021/jf0257648. PMID  12475274.
  10. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). «Ингибирующие циклооксигеназу и антиоксидантные соединения из плодового тела съедобного гриба Agrocybe aegerita». Фитомедицина . 10 (5): 386–90. doi :10.1078/0944-7113-00272. PMID  12834003.
  11. ^ O'Leary KA, de Pascual-Teresa S, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G (июль 2004 г.). «Влияние флавоноидов и витамина E на транскрипцию циклооксигеназы-2 (COX-2)». Mutation Research . 551 (1–2): 245–54. doi :10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. PMID  15225597.
  12. ^ ab Cleland LG, James MJ, Proudman SM (2006). «Рыбий жир: что нужно знать врачу». Arthritis Research & Therapy . 8 (1): 202. doi : 10.1186/ar1876 . PMC 1526555. PMID  16542466 . 
  13. ^ Альберт Д., Цюндорф И., Дингерманн Т., Мюллер В.Е., Штайнхильбер Д., Верц О. (декабрь 2002 г.). «Гиперфорин — двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология . 64 (12): 1767–75. doi :10.1016/s0006-2952(02)01387-4. PMID  12445866.
  14. ^ Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM, Feldman D (июль–август 2006 г.). «Механизмы опосредованного витамином D ингибирования роста клеток рака простаты: ингибирование пути простагландина». Anticancer Research . 26 (4A): 2525–30. PMID  16886660.
  15. ^ Wallace JL (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Physiological Reviews . 88 (4): 1547–65. doi :10.1152/physrev.00004.2008. PMID  18923189. S2CID  448875.
  16. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (июнь 2006 г.). «Увеличивают ли селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты риск атеротромбоза? Метаанализ рандомизированных исследований». BMJ . 332 (7553): 1302–8. doi :10.1136/bmj.332.7553.1302. PMC 1473048 . PMID  16740558. 
  17. ^ Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Luscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, Borer JS, Wisniewski LM, Wolski KE, Qiuqing W, Menon V, Ruschitzka F, Gaffney M, Beckerman B, Berger MF, Weihang B, Lincoff AM (декабрь 2016 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность целекоксиба, напроксена или ибупрофена при артрите». NEJM . 375 (26). doi :10.1056/NEJMoa1611593. PMID  27959716.
  18. ^ Ogunwobi OO, Wang T, Zhang L, Liu C (март 2012 г.). «Циклооксигеназа-2 и Akt опосредуют множественный вызванный факторами роста эпителиально-мезенхимальный переход при гепатоцеллюлярной карциноме человека». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 27 (3): 566–78. doi :10.1111/j.1440-1746.2011.06980.x. PMC 3288221. PMID  22097969 . 

Внешние ссылки