stringtranslate.com

XPO5

Экспортин-5 ( XPO5 ) — это белок , который у людей кодируется геном XPO5 . [ 5] [6] [7] В эукариотических клетках основной целью XPO5 является экспорт пре-микроРНК (также известной как пре-микроРНК) из ядра в цитоплазму для дальнейшей обработки ферментом Dicer . [8] [9] [10] [11] Попав в цитоплазму, микроРНК (также известная как микроРНК) может действовать как сайленсер генов, регулируя трансляцию мРНК . Хотя XPO5 в первую очередь участвует в транспорте пре-микроРНК , сообщалось также о его транспорте тРНК . [ 12]

Продолжается множество исследований XPO5. МикроРНК является важной темой исследований из-за ее потенциального использования в качестве терапевтического средства, и уже используются несколько препаратов на основе микроРНК. [13]

Механизм

Связывание с пре-миРНК

Изображение тройного комплекса XPO5, созданного в PyMol из записи кристаллической структуры 3A6P в Protein Data Bank. XPO5 обозначен зеленым, Ran обозначен красным, РНК обозначена разноцветными цветами, а GTP обозначен белым. [14]

После связывания RanGTP с XPO5 комплекс XPO5-RanGTP образует U-образную структуру для удержания пре-миРНК. Комплекс XPO5-RanGTP распознает пре-миРНК по ее двухнуклеотидному 3'-выступу — последовательности, состоящей из двух оснований на 3'-конце пре-миРНК, которые не сопряжены с другими основаниями. Этот мотив уникален для пре-миРНК, и, распознавая его, XPO5 обеспечивает специфичность для транспортировки только пре-миРНК. Сама по себе пре-миРНК находится в «закрытой» конформации, при этом 3'-выступ перевернут вверх по направлению к малой бороздке РНК . Однако при связывании с XPO5 3'-выступ переворачивается вниз от остальной части молекулы пре-миРНК в «открытую» конформацию. Это помогает фосфатам остова этих двух нуклеотидов образовывать водородные связи со многими остатками XPO5, что позволяет XPO5 распознавать РНК как пре-миРНК. Поскольку эти взаимодействия включают только фосфатный остов РНК, они неспецифичны и позволяют XPO5 распознавать и транспортировать любую пре-миРНК. Остальная часть стебля пре-миРНК связывается с XPO5 посредством взаимодействий между отрицательно заряженным фосфатным остовом и несколькими положительно заряженными внутренними остатками XPO5. [15]

XPO5 Тройной комплексный транспортный механизм

Объединенная структура XPO5, RanGTP и пре-миРНК известна как тройной комплекс . После того, как тройной комплекс сформирован, он диффундирует через комплекс ядерных пор в цитоплазму, транспортируя пре-миРНК в цитоплазму в этом процессе. Попав в цитоплазму, RanGAP гидролизует ГТФ до ГДФ, вызывая конформационные изменения, которые высвобождают пре-миРНК в цитоплазму. [15]

Экспорт из Ядра

Было высказано предположение, на основании доказательств, предоставленных контурными картами плотности воды, что внутренняя часть XPO5 является гидрофильной , в то время как внешняя часть XPO5 является гидрофобной . [15] Таким образом, это усиливает связывающие способности XPO5 с комплексом ядерной поры, позволяя транспортировать тройной комплекс из ядра. [15]

Дополнительные взаимодействия

Было показано, что XPO5 взаимодействует с ILF3 [5] и Ran . [5]

Потенциальная онкогенная роль

Недавние данные показали более высокие уровни XPO5 в линиях клеток рака простаты in-vitro, что позволяет предположить, что измененные уровни экспрессии XPO5 могут играть роль в развитии рака. Подавление XPO5 также оказалось терапевтическим in-vitro. [16] Также было показано, что он функционирует как онкоген при колоректальном раке. [17]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000124571 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000067150 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Brownawell AM, Macara IG (январь 2002 г.). «Экспортин-5, новый кариоферин, опосредует ядерный экспорт двухцепочечных РНК-связывающих белков». Журнал клеточной биологии . 156 (1): 53–64. doi :10.1083/jcb.200110082. PMC 2173575. PMID  11777942 . 
  6. ^ Bohnsack MT, Regener K, Schwappach B, Saffrich R, Paraskeva E, Hartmann E, Görlich D (ноябрь 2002 г.). «Exp5 экспортирует eEF1A через тРНК из ядер и действует синергетически с другими транспортными путями, ограничивая трансляцию цитоплазмой». The EMBO Journal . 21 (22): 6205–15. doi :10.1093/emboj/cdf613. PMC 137205 . PMID  12426392. 
  7. ^ "Ген Энтреза: XPO5 экспортин 5".
  8. ^ Yi R, Qin Y, Macara IG, Cullen BR (декабрь 2003 г.). «Экспортин-5 опосредует ядерный экспорт пре-микроРНК и коротких шпилечных РНК». Genes & Development . 17 (24): 3011–6. doi :10.1101/gad.1158803. PMC 305252 . PMID  14681208. 
  9. ^ Wilson RC, Doudna JA (2013). «Молекулярные механизмы интерференции РНК». Annual Review of Biophysics . 42 : 217–39. doi :10.1146/annurev-biophys-083012-130404. PMC 5895182. PMID  23654304 . 
  10. ^ Siomi H, Siomi MC (май 2010). «Посттранскрипционная регуляция биогенеза микроРНК у животных». Molecular Cell . 38 (3): 323–32. doi : 10.1016/j.molcel.2010.03.013 . PMID  20471939.
  11. ^ Macias S, Cordiner RA, Cáceres JF (август 2013 г.). «Клеточные функции микропроцессора». Труды биохимического общества . 41 (4): 838–43. doi :10.1042/BST20130011. hdl : 1842/25877 . PMID  23863141.
  12. ^ Гупта, Асмита (2016). «Взгляд на структурную динамику ядерно-цитоплазматического транспорта тРНК экспортином-t». Biophysical Journal . 110 (6): 1264–1279. Bibcode :2016BpJ...110.1264G. doi :10.1016/j.bpj.2016.02.015. PMC 4816717 . PMID  27028637. 
  13. ^ Кристофер, Аджай Фрэнсис; Каур, Раман Прит; Каур, Ганприт; Каур, Амандип; Гупта, Викас; Бансал, Парвин (2016). «МикроРНК-терапия: открытие новых целей и разработка специфической терапии». Перспективы клинических исследований . 7 (2): 68–74. doi : 10.4103/2229-3485.179431 . ISSN  2229-3485. PMC 4840794. PMID 27141472  . 
  14. ^ Окада, Чимари; Ямасита, Эйки; Ли, Су Джэ; Сибата, Сатоши; Катахира, Джун; Накагава, Ацуши; Йонеда, Ёсихиро; Цукихара, Томитаке (27 ноября 2009 г.). «Структура высокого разрешения механизма ядерного экспорта пре-микроРНК». Наука . 326 (5957): 1275–1279. Бибкод : 2009Sci...326.1275O. дои : 10.1126/science.1178705. ISSN  1095-9203. PMID  19965479. S2CID  206522317.
  15. ^ abcd Ван, Ся (2011). «Динамические механизмы связывания и экспорта пре-миРНК экспортином-5». РНК . 17 (8): 1516–1517. doi :10.1261/rna.2732611. PMC 3153975 . PMID  21712399. 
  16. ^ Höti, Naseruddin; Yang, Shuang; Aiyetan, Paul; Kumar, Binod; Hu, Yingwei; Clark, David; Eroglu, Arife Unal; Shah, Punit; Johnson, Tamara (2017-09-04). "Сверхэкспрессия Exportin-5 перекрывает ингибирующий эффект контроля регуляции miRNAs и стабилизирует белки посредством посттрансляционных модификаций при раке простаты". Neoplasia (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) . 19 (10): 817–829. doi :10.1016/j.neo.2017.07.008. ISSN  1522-8002. PMC 5587889. PMID 28881308  . 
  17. ^ Shigeyasu, Kunitoshi; Okugawa, Yoshinaga; Toden, Shusuke; Boland, C. Richard; Goel, Ajay (2017-03-01). «Exportin-5 Functions as an Oncogene and a Potential Therapeutic Target in Colorectal Cancer». Clinical Cancer Research . 23 (5): 1312–1322. doi :10.1158/1078-0432.CCR-16-1023. ISSN  1557-3265. PMC 5435115. PMID 27553833  . 

Дальнейшее чтение