stringtranslate.com

Элемент реакции железа

Кристаллическая структура белка-регулятора железа 1 в комплексе с ферритином H IRE-РНК, запись в банке данных белков 2IPY. [1]

В молекулярной биологии элемент реагирования на железо или железо-чувствительный элемент ( IRE ) представляет собой короткую консервативную петлю-стебель , которая связана белками реагирования на железо (IRP, также называемыми IRE-BP или IRBP). IRE находится в UTR (нетранслируемых областях) различных мРНК , продукты которых участвуют в метаболизме железа . Например, мРНК ферритина (белок хранения железа) содержит один IRE в своем 5' UTR . Когда концентрация железа низкая, IRP связывают IRE в мРНК ферритина и вызывают снижение скорости трансляции. Напротив, связывание с несколькими IRE в 3' UTR рецептора трансферрина ( участвует в получении железа) приводит к повышению стабильности мРНК .

Механизм действия

Две ведущие теории описывают, как железо, вероятно, взаимодействует, чтобы повлиять на посттрансляционный контроль транскрипции. Классическая теория предполагает, что IRP, в отсутствие железа, жадно связываются с IRE мРНК. Когда железо присутствует, оно взаимодействует с белком, заставляя его высвобождать мРНК. Например, в условиях высокого содержания железа у людей IRP1 связывается с комплексом железа и серы [4Fe-4S] и принимает конформацию аконитазы, непригодную для связывания IRE. Напротив, IRP2 деградирует в условиях высокого содержания железа. [2] Существуют различия в сродстве между различными IRE и различными IRP. [3]

Во второй теории два белка конкурируют за сайт связывания IRE — как IRP, так и эукариотический фактор инициации 4F (eIF4F). В отсутствие железа IRP связывается примерно в 10 раз активнее, чем фактор инициации. Однако, когда железо взаимодействует с IRE, оно заставляет мРНК менять свою форму, тем самым способствуя связыванию eIF4F. [4] Несколько исследований выявили неканонические IRE. [5] Также было показано, что IRP связывается с некоторыми IRE лучше, чем с другими. [6]

Детали структуры . Верхняя спираль известных IRE демонстрирует более сильную консервацию структуры по сравнению с нижней спиралью. Основания, составляющие спирали, изменчивы. Выпуклый C в средней части стебля является весьма характерной особенностью (хотя было замечено, что это G в IRE ферритина для лобстера). [7] Апикальная петля всех известных IRE состоит либо из триплета AGA, либо из AGU. Он пережат парным GC, и в верхней спирали дополнительно имеется выпуклый U, C или A. Кристаллическая структура и данные ЯМР показывают выпуклый U в нижнем стебле IRE ферритина. [8] Это согласуется с предсказанной вторичной структурой. IRE во многих других мРНК не имеют никакой поддержки для этого выпуклого U. Следовательно, были созданы две модели RFAM [9] для IRE — одна с выпуклым U и одна без.

Гены с IRE

Гены, которые, как известно, содержат IRE, включают FTH1 , [10] FTL , [11] TFRC , [12] ALAS2 , [13] Sdhb, [14] ACO2 , [15] Hao1, [16] SLC11A2 (кодирующий DMT1), [3] NDUFS1, [17] SLC40A1 (кодирующий ферропортин) [18] CDC42BPA , [19] CDC14A , [20] EPAS1 . [21]

У людей было показано, что 12 генов транскрибируются с канонической структурой IRE, но несколько структур мРНК, которые не являются каноническими, взаимодействуют с IRP и зависят от концентрации железа. Было разработано программное обеспечение и алгоритмы для обнаружения большего количества генов, которые также реагируют на концентрацию железа. [22]

Таксономический диапазон . IRE встречается в разнообразном таксономическом диапазоне — в основном у эукариот, но не у растений. [23]

Процессы, регулируемые IRE

Многие гены, регулируемые IRE, играют четкую и прямую роль в метаболизме железа . Другие показывают менее очевидную связь. ACO2 кодирует изомеразу, катализирующую обратимую изомеризацию цитрата и изоцитрата . [24] EPAS1 кодирует фактор транскрипции , участвующий в сложных путях обнаружения кислорода путем индукции генов, регулируемых кислородом, в условиях низкого содержания кислорода. [25] CDC42BPA кодирует киназу , играющую роль в реорганизации цитоскелета . [26] CDC14A кодирует фосфатазу двойной специфичности, участвующую в контроле клеточного цикла [27] , а также взаимодействует с интерфазными центросомами. [28]


Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Уильям Э. Уолден; Анна И. Селезнева; Джером Дюпюи; Энн Вольбеда; Хуан К. Фонтецилла-Кэмпс; Элизабет К. Тейл и Карл Фольц (декабрь 2006 г.). «Структура двухфункционального железорегулирующего белка 1 в комплексе с ферритиновым IRE-РНК». Science . 314 (5807): 1903–1908. doi :10.1126/science.1133116. PMID  17185597. S2CID  26572367.
  2. ^ Мартина У. Макенталер; Бруно Гали и Маттиас В. Хентце (2008). «Системный гомеостаз железа и регуляторная сеть железочувствительного элемента/железорегулирующего белка (IRE/IRP)». Annual Review of Nutrition . 28 : 197–213. doi :10.1146/annurev.nutr.28.061807.155521. PMID  18489257.
  3. ^ ab H. Gunshin; CR Allerson; M. Polycarpou-Schwarz; A. Rofts; JT Rogers ; F. Kishi; MW Hentze; TA Rouault; NC Andrews & MA Hediger (декабрь 2001 г.). «Железозависимая регуляция переносчика ионов двухвалентных металлов». FEBS Letters . 509 (2): 309–316. doi : 10.1016/s0014-5793(01)03189-1 . PMID  11741608.
  4. ^ Ma, Jia; Haldar, Suranjana; Khan, Mateen A.; Sharma, Sohani Das; Merrick, William C.; Theil, Elizabeth C.; Goss, Dixie J. (2012-05-29). "Fe2+ связывает железо-чувствительный элемент-РНК, селективно изменяя сродство связывания с белками и регулируя репрессию и активацию мРНК". Труды Национальной академии наук . 109 (22): 8417–8422. doi : 10.1073/pnas.1120045109 . ISSN  0027-8424. PMC 3365203. PMID 22586079  . 
  5. ^ Campillos, M.; Cases, I.; Hentze, MW; Sanchez, M. (2010-07-01). «SIRE: поиск элементов, реагирующих на железо». Nucleic Acids Research . 38 (веб-сервер): W360–W367. doi :10.1093/nar/gkq371. ISSN  0305-1048. PMC 2896125. PMID 20460462  . 
  6. ^ Хан, MA; Ма, J.; Уолден, WE; Меррик, WC; Тейл, EC; Госс, DJ (2014-06-02). «Быстрая кинетика железочувствительного элемента (IRE) РНК/железорегуляторного белка 1 и IRE-РНК/eIF4F комплексы реагируют по-разному на ионы металлов». Nucleic Acids Research . 42 (10): 6567–6577. doi :10.1093/nar/gku248. ISSN  0305-1048. PMC 4041422 . PMID  24728987. 
  7. ^ TS Huang; O. Melefors; MI Lind & K. Soderhall (январь 1999 г.). «Атипичный железочувствительный элемент (IRE) в мРНК ферритина раков и белок, подобный железорегулирующему белку 1 (IRP1) из гепатопанкреаса раков». Биохимия насекомых и молекулярная биология . 29 (1): 1–9. doi :10.1016/S0965-1748(98)00097-6. ​​PMID  10070739.
  8. ^ KJ Addess; JP Basilion; RD Klausner; TA Rouault & A. Pardi (ноябрь 1997 г.). «Структура и динамика РНК-элемента, чувствительного к железу: последствия для связывания РНК с белками, регулирующими связывание железа». Журнал молекулярной биологии . 274 (1): 72–83. doi :10.1006/jmbi.1997.1377. PMID  9398517.
  9. ^ Стивенс С.Г., Гарднер П.П., Браун К. (сентябрь 2011 г.). «Две модели ковариации для элементов, чувствительных к железу». Биология РНК . 8 (5): 792–801. doi : 10.4161/rna.8.5.16037 . PMID  21881407.
  10. ^ MW Hentze; SW Caughman; TA Rouault; JG Barriocanal; A. Dancis; JB Harford & RD Klausner (декабрь 1987 г.). «Идентификация элемента, чувствительного к железу, для трансляционной регуляции мРНК человеческого ферритина». Science . 238 (4833): 1570–1573. doi :10.1126/science.3685996. PMID  3685996.
  11. ^ N. Aziz & HN Munro (декабрь 1987 г.). «Железо регулирует трансляцию мРНК ферритина через сегмент его 5'-нетранслируемой области». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (23): 8478–8482. doi : 10.1073/pnas.84.23.8478 . PMC 299567. PMID  3479802. 
  12. ^ DM Koeller; JL Casey; MW Hentze; EM Gerhardt; LN Chan; RD Klausner & JB Harford (май 1989). «Цитозольный белок связывается со структурными элементами в области регулирования железа мРНК рецептора трансферрина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (10): 3574–3578. doi : 10.1073/pnas.86.10.3574 . PMC 287180. PMID  2498873 . 
  13. ^ T. Dandekar; R. Stripecke; NK Gray; B. Goossen; A. Constable; HE Johansson & MW Hentze (июль 1991 г.). «Идентификация нового элемента, чувствительного к железу, в мРНК синтазы дельта-аминолевулиновой кислоты эритроидных клеток мыши и человека». The EMBO Journal . 10 (7): 1903–1909. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb07716.x. PMC 452865. PMID  2050126 . 
  14. ^ SA Kohler; BR Henderson & LC Kuhn (декабрь 1995 г.). «Сукцинатдегидрогеназа b мРНК Drosophila melanogaster имеет функциональный железочувствительный элемент в своей 5'-нетранслируемой области». Журнал биологической химии . 270 (51): 30781–30786. doi : 10.1074/jbc.270.51.30781 . PMID  8530520.
  15. ^ NK Gray; K. Pantopoulos; T. Dandekar; BA Ackrell & MW Hentze (май 1996 г.). «Трансляционная регуляция ферментов цикла лимонной кислоты млекопитающих и дрозофилы с помощью железочувствительных элементов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (10): 4925–4930. doi : 10.1073/pnas.93.10.4925 . PMC 39381. PMID  8643505. 
  16. ^ SA Kohler; E. Menotti & LC Kuhn (январь 1999). «Молекулярное клонирование мышиной гликолатоксидазы. Высокая эволюционная консервативность и наличие последовательности, подобной железочувствительному элементу, в мРНК». Журнал биологической химии . 274 (4): 2401–2407. doi : 10.1074/jbc.274.4.2401 . PMID  9891009.
  17. ^ E. Lin; JH Graziano & GA Freyer (июль 2001 г.). «Регулирование 75-кДа субъединицы митохондриального комплекса I железом». Журнал биологической химии . 276 (29): 27685–27692. doi : 10.1074/jbc.M100941200 . PMID  11313346.
  18. ^ Афина Лимбусаки; Элиза Пиньятти; Джулиана Монтози; Чинция Гарути; Дэвид Дж. Хейл и Антонелло Пьетранджело (ноябрь 2003 г.). «Роль элемента, реагирующего на железо, в контроле экспрессии гена ферропортина1/IREG1/MTP1». Журнал гепатологии . 39 (5): 710–715. дои : 10.1016/S0168-8278(03)00408-2. ПМИД  14568251.
  19. ^ Радек Чмейла; Иржи Петрак и Яна Чмейлова (март 2006 г.). «Новый железочувствительный элемент в 3'UTR человеческого MRCKalpha». Biochemical and Biophysical Research Communications . 341 (1): 158–166. doi :10.1016/j.bbrc.2005.12.155. PMID  16412980.
  20. ^ Майка Санчес; Бруно Гали; Томас Дандекар; Питер Бенгерт; Евгений Вайнштейн; Йенс Столте; Мартина У. Макенталер и Маттиас В. Хентце (август 2006 г.). «Регуляция железа и клеточный цикл: идентификация элемента, реагирующего на железо, в 3'-нетранслируемой области цикла деления клеток человека 14A мРНК с помощью усовершенствованной стратегии скрининга на основе микрочипов». Журнал биологической химии . 281 (32): 22865–22874. doi : 10.1074/jbc.M603876200 . PMID  16760464.
  21. ^ Майка Санчес; Бруно Гали; Мартина У. Макенталер и Маттиас В. Хентце (май 2007 г.). «Железорегулирующие белки ограничивают экспрессию индуцируемого гипоксией фактора-2альфа при дефиците железа». Nature Structural & Molecular Biology . 14 (5): 420–426. doi :10.1038/nsmb1222. PMID  17417656. S2CID  37819604.
  22. ^ Кампильос, Моника; Кейс, Ильдефонсо; Хентце, Маттиас В.; Санчес, Майка (2010-07-01). «SIRE: поиск элементов, реагирующих на железо». Nucleic Acids Research . 38 (выпуск веб-сервера): W360–W367. doi :10.1093/nar/gkq371. ISSN  0305-1048. PMC 2896125. PMID 20460462  . 
  23. ^ R. Leipuviene & EC Theil (ноябрь 2007 г.). «Семейство структур РНК, чувствительных к железу, регулируемых изменениями в клеточном железе и кислороде». Cellular and Molecular Life Sciences . 64 (22): 2945–2955. doi :10.1007/s00018-007-7198-4. PMC 11136088 . PMID  17849083. S2CID  30770865. 
  24. ^ MJ Gruer; PJ Artymiuk & JR Guest (январь 1997). «Семейство аконитазы: три структурных вариации на общую тему». Trends in Biochemical Sciences . 22 (1): 3–6. doi :10.1016/S0968-0004(96)10069-4. PMID  9020582.
  25. ^ Амар Дж. Маджмундар; Вайхай Дж. Вонг и М. Селеста Саймон (октябрь 2010 г.). «Факторы, индуцируемые гипоксией, и реакция на гипоксический стресс». Molecular Cell . 40 (2): 294–309. doi : 10.1016/j.molcel.2010.09.022. PMC 3143508. PMID  20965423. 
  26. ^ T. Leung; XQ Chen; I. Tan; E. Manser & L. Lim (январь 1998 г.). "Связанная с миотонической дистрофией киназа Cdc42 действует как эффектор Cdc42, способствуя реорганизации цитоскелета". Molecular and Cellular Biology . 18 (1): 130–140. doi :10.1128/mcb.18.1.130. PMC 121465 . PMID  9418861. 
  27. ^ J. Bembenek & H. Yu (декабрь 2001 г.). «Регулирование комплекса, способствующего анафазе, с помощью двойной специфичности фосфатазы человека Cdc14a». Журнал биологической химии . 276 (51): 48237–48242. doi : 10.1074/jbc.M108126200 . PMID  11598127.
  28. ^ Нильс Майланд; Клаудия Лукас; Бретт К. Кайзер; Питер К. Джексон; Иржи Бартек и Иржи Лукас (апрель 2002 г.). «Нерегулируемая фосфатаза человека Cdc14A нарушает разделение центросом и сегрегацию хромосом». Nature Cell Biology . 4 (4): 317–322. doi :10.1038/ncb777. PMID  11901424. S2CID  28955777.

Внешние ссылки