Эмбриональная рабдомиосаркома ( ЭМРС ) — редкая гистологическая форма рака соединительной ткани, при которой злокачественные клетки мезенхимального происхождения напоминают примитивно развивающиеся скелетные мышцы эмбриона. Это наиболее распространенная саркома мягких тканей , встречающаяся у детей. [1] Эмбриональная рабдомиосаркома также известна как PAX - слияние-отрицательная или слияние-негативная рабдомиосаркома, поскольку опухоли этого подтипа объединены отсутствием слитого онкогена PAX3-FOXO1 (или других слияний PAX, наблюдаемых при альвеолярной рабдомиосаркоме ). [2] [3] Статус слияния означает наличие или отсутствие слитого гена , который представляет собой ген, образованный в результате соединения двух разных генов посредством перестановок ДНК. Эти типы опухолей классифицируются как эмбриональная рабдомиосаркома «из-за их удивительного сходства с развивающимися скелетными мышцами эмбриона и плода». [4]
Эмбриональная рабдомиосаркома является более распространенным из двух основных подтипов рабдомиосаркомы . ЭРМС составляет от 60% до 70% рабдомиосаркомы, другая часть — альвеолярная рабдомиосаркома (ARMS), также известная как PAX -слияние-положительная или слияние-положительная рабдомиосаркома. [3] [5] Чаще всего ЭРМС встречается у детей в возрасте от 0 до 5 лет; однако СЭРД может развиваться на любом этапе жизни. [6] Эмбриональную рабдомиосаркому можно разделить на три подкатегории: ботриоидную, веретеноклеточную и не уточненную (БДУ). [7] Эти два подтипа рабдомиосаркомы, ERMS и ARMS, также вызываются разными путями генетических мутаций. [8]
Классификация Horn-Enterline использует морфологические характеристики для разделения рабдомиосаркомы на эмбриональный, альвеолярный, ботриоидный и плеоморфный подтипы. [9] Однако, благодаря недавним достижениям в области молекулярной генетики, генетические и эпигенетические факторы, способствующие этим морфологическим различиям, были более тщательно изучены. [9] В результате Всемирная организация здравоохранения в настоящее время принимает во внимание как молекулярную генетику, так и морфологию, чтобы классифицировать рабдомиосаркому на эмбриональный, альвеолярный, веретеноклеточный/склерозирующий и плеоморфный подтипы. [9]
При изучении эмбриональных опухолей рабдомиосаркомы по сравнению с опухолями альвеолярной рабдомиосаркомы исследование 2013 года обнаружило, что в опухолях ЭРМС наблюдается более высокий уровень мутаций. [10] В исследовании использовалось полногеномное секвенирование для секвенирования ДНК из 16 опухолей RMS, и было обнаружено, что мутации пути RAS, как правило, в большей степени связаны с эмбриональной рабдомиосаркомой промежуточного и высокого риска. [10] Кроме того, эмбриональная рабдомиосаркома чаще встречается у мужчин, чем у женщин, с частотой 1,4:1. [10]
Эмбриональную рабдомиосаркому неофициально классифицировали как «маленькую округлую синеклеточную опухоль» [1] из-за характерного микроскопического вида ее клеток после гистологического окрашивания гематоксилином и эозином. Гистологически эмбриональная рабдомиосаркома обычно представляет собой чередующиеся рыхлые и плотные участки клеток, включая компоненты круглых клеток и веретенообразных клеток. [11] [9] Гетерогенная структура напоминает поперечно-полосатую мышцу на различных стадиях эмбрионального развития. [12]
Эмбриональная рабдомиосаркома может развиваться в мягких тканях по всему телу; однако он обычно обнаруживается в «области головы и шеи или в половых или мочевых органах» [5] [13] Ботриоидный вариант ЭРМС встречается в органах, покрытых слизистой оболочкой, таких как общий желчный проток, мочевой пузырь и влагалище. [9] Этимология этого варианта названия происходит от слова «виноградные гроздья», что означает внешний вид масс, похожих на виноград. [9]
РРС чаще поражает мужчин, чем женщин. [14] [15] Эмбриональная рабдомиосаркома наиболее часто встречается у детей раннего возраста, но сообщалось о втором возрастном пике в подростковом возрасте. [14] [16]
Как наиболее распространенная форма саркомы мягких тканей, РРС поражает около 4,5 человек на миллион человек в возрасте до 20 лет в Соединенных Штатах. [16] С 1975 по 2005 год в Соединенных Штатах наблюдался более низкий уровень заболеваемости рабдомиосаркомой и лучшие показатели пятилетней выживаемости у детей коренных жителей Индии, Аляски, Азии и островов Тихого океана по сравнению с белыми или чернокожими детьми; однако коренные жители Индии/Аляски/азиатских/тихоокеанских островов составляют лишь 6,5% от общей численности изученного населения. [15]
Заболеваемость РРС в Европе аналогична заболеваемости в США, тогда как заболеваемость в некоторых частях Азии составляет половину заболеваемости в США. [16]
Эмбриональная рабдомиосаркома возникает в результате изменения количества копий, а также мутаций в пути RAS . [17] Геномные закономерности, связанные с ЭРМС, включают увеличение хромосом 8, 2, 11, 12, 13 и 20 и потерю хромосом 10 и 15. Еще одним распространенным геномным изменением является потеря гетерозиготности на хромосоме 11p, коротком плече хромосомы. 11. [9] Считается, что некоторые из идентифицирующих генетических мутаций, которые могут вызвать ERMS, включают потерю p53 , активацию пути RAS, мутации MYOD1. [8] Пациенты в группе с отрицательным слиянием имели разные профили генетических мутаций, чем пациенты в группе с положительным слиянием. [18]
Сосредоточив внимание на слиятельно-негативной популяции, было показано, что большинство слиятельно-негативных опухолей были вызваны мутациями изоформы RAS. [18] Примерно 50% ЭРМС связано с мутациями RAS, при этом мутации NRAS чаще встречаются у подростков, а мутации HRAS и KRAS встречаются в 70% случаев у младенцев. [9] Эмбриональная рабдомиосаркома обычно вызывается мутацией в семействе протоонкогенов RAS , создавая мощный сигнал, который, как теперь известно, способствует росту опухоли, предотвращая прогрессирование мышечных линий путем блокирования экспрессии транскрипционного фактора миогенина . [19] Недавно было показано, что ингибирование этого сигнального пути противораковым лекарством траметинибом преодолевает этот блок дифференцировки и замедляет прогрессирование опухоли на животных моделях эмбриональной рабдомиосаркомы. [19]
Мутации гена- супрессора опухоли , такие как мутации TP53, были обнаружены примерно в 13% мутаций, а мутации MYOD1 наблюдались примерно в 3% мутаций. [18] Супрессоры опухоли подают сигнал клетке остановить клеточный цикл и начать апоптоз , известный как запрограммированная гибель клетки, когда клетка ощущает повреждение или нерегулярный характер роста клеточного цикла. [4] Примерно 10% случаев ЭРМС включают мутацию потери функции в TP53, что приводит к анаплазии , плохой клеточной дифференциации, которую можно определить по ядрам, которые больше и имеют более темный цвет, чем обычно. [9] Международное исследование с участием более 600 человек с РРС показало худшие результаты в случаях анаплазии, независимо от статуса слияния. [9]
Было показано, что генетические состояния, такие как синдром Горлина , нейрофиброматоз типа 1 , синдром Беквита-Видемана , синдром Ли-Фраумени , синдром Нунан , синдром Костелло и синдром DICER1, предрасполагают людей к эмбриональной рабдомиосаркоме. [17] [9] Факторы риска, связанные с эмбриональной рабдомиосаркомой, включают курение сигарет, пожилой возраст родителя, воздействие рентгеновских лучей и употребление наркотиков матерью. [15] Следует отметить, что развитие синдрома Нунан, синдрома Костелло и нейрофиброматоза 1 типа являются РАСопатиями, связанными с мутациями в сигнальном пути клеток РАС . [9] СЭРД, вызванная генетически наследственными мутациями, не может быть морфологически отличима от спонтанно приобретенной СЭРД. [9]
Рабдомиосаркому диагностируют по наличию эмбрионального миогенеза или образования скелетных мышц, которые можно выявить с помощью морфологического исследования, а также анализов, содержащих миогенные маркеры. [17] [20] Иммуногистохимические анализы используют экспрессию белка для определения статуса слияния роста, дифференцируя рабдомиосаркому с негативным слиянием от рабдомиосаркомы с позитивным слиянием. [21] В последние годы произошел сдвиг в использовании молекулярной классификации вместо гистологической классификации, поскольку сама по себе гистология не позволяет предсказать слитый тип рабдомиосаркомы. [22] Для подтверждения диагноза рабдомиосаркомы, а также выявления подтипа необходимо проведение молекулярно-генетических тестов, а также сопоставление генотипического результата с клинической картиной. [9]
Статус слияния определяется посредством экспрессии определенных белков, которые указывают на дифференцировку мышц, или иммуномаркеров, хотя конкретная панель анализов, используемая для диагностики, зависит от морфологии опухоли. [21] [20] Эти иммуномаркеры включают десмин , специфичный для мышц актин , миогенин и MyoD1 , причем два последних являются факторами транскрипции, которые участвуют в дифференцировке мышц. [9] Эмбриональную рабдомиосаркому можно классифицировать по отсутствию слияния генов PAX3-FOXO1 или PAX7-FOXO1, но примерно 20% альвеолярных рабдомиосарком также считаются отрицательными по слиянию. [23] Однако предполагается, что эти «отрицательные по слиянию» ARMS могут быть ошибочной классификацией эмбриональных рабдомиосарком с преимущественно плотной морфологией. [9] Всемирная организация здравоохранения рекомендует рассматривать «слияние-отрицательный» ARMS как «примитивную форму ERMS». [9] В любом случае «отрицательная по слиянию» альвеолярная рабдомиосаркома имеет аналогичную клиническую картину и исход, что и эмбриональная рабдомиосаркома, поэтому стратификация риска, прогноз и интенсивность лечения рабдомиосаркомы теперь определяются статусом слияния, а не гистологической классификацией. [23] [9]
После физического осмотра формальный диагноз РРС у взрослых пациентов требует компьютерной томографии (КТ) , которая позволяет оценить пораженные области и определить границы опухоли. [22] У детей врачи могут выбрать магнитно-резонансную томографию (МРТ), чтобы ограничить радиационное воздействие на более молодое население. [22] У большинства людей с диагнозом рабдомиосаркома более половины диагностируется в возрасте до 10 лет. [15]
Прогноз при рабдомиосаркоме значительно улучшился за последние десятилетия: более 70% людей выживают в течение пяти лет после постановки диагноза. [24] Совместное использование лучевой терапии и хирургического вмешательства значительно снизило уровень смертности по сравнению с пациентами, которые не проходили лучевую или химиотерапию. [25] Эмбриональная рабдомиосаркома обычно ассоциируется с лучшим прогнозом, чем альвеолярная рабдомиосаркома, с прогнозом пятилетней выживаемости 82% и 53% соответственно. [26] [17] Это может быть связано с более агрессивной и метастатической природой ARMS , которую можно объяснить слиянием генов PAX3-FOXO1 или PAX7-FOXO1. [27] Тем не менее, некоторые пациенты с эмбриональной рабдомиосаркомой с редкой мутацией Leu122Arg в гене MYOD1 имеют очень плохой исход. [28] В двух разных исследованиях ни один из субъектов с мутацией MYOD1 не выжил. [29] Опухоли, вызванные этой мутацией, обычно проявляются в области головы и шеи, в результате чего мутировавший белок ведет себя как онкоген. [29]
Было проведено не так много исследований, связывающих генетический профиль и клинический исход ЭРМС. Однако в «Отчете международного консорциума» [18] авторы проанализировали данные пациентов из Детской онкологической группы (COG) и Европейской педиатрической группы по изучению саркомы мягких тканей (EpSSG), надеясь выявить и проанализировать любую связь между клиническими исходами. и генетические мутации. [18] В исследовании принял участие 641 пациент, у которого было достаточно данных для анализа. [18]
В отличие от предыдущих исследований, результаты этого исследования показывают, что наличие мутаций изоформы RAS не обязательно означает плохое развитие заболевания. [18] Однако была обнаружена закономерность между наблюдаемой мутацией изоформы RAS и этапом жизни; Изоформа HRAS у младенцев, изоформа KRAS у малышей и изоформа NRAS у подростков. [18] Это клиническое исследование также выявило аналогичные результаты, что и предыдущие исследования, с корреляцией мутаций TP53 и клиническим исходом. Мутации TP53 имели тенденцию приводить к ухудшению развития и клинического исхода заболевания. [18] Хотя мутации MYOD1 составляют небольшой процент ЭРМС, было замечено, что эти мутации имеют отрицательный прогноз, и необходимо провести дополнительные исследования, чтобы понять, как лечить клиническое состояние этой конкретной мутации. [18]
Расположение опухоли играет важную роль, поскольку РМС, расположенные в параменингеальной области, забрюшинном пространстве, тазу, вульве, матке, влагалище или области туловища, обычно имеют плохой прогноз. [30] Анатомическое положение параменингеального РМС затрудняет полную резекцию всей опухоли хирургическим путем и может привести к рецидиву опухоли. [31] Кроме того, визуализация, показывающая опухоль размером более 5 см, наличие метастазов или положительный статус лимфатических узлов, может указывать на плохой прогноз. [30] Люди с более отдаленными опухолями — опухолями, которые распространились на отдаленные части от первичного очага — имеют более высокий уровень смертности по сравнению с людьми с только локализованными опухолями. [25]
В исследовании 2020 года, в котором приняли участие 464 подростка в возрасте 0–19 лет, у которых в период с 1988 по 2016 год была диагностирована рабдомиосаркома, наиболее многообещающий прогноз имелся у детей, которым был поставлен диагноз в возрасте от 5 до 9 лет. [25] Напротив, у младенцев в возрасте до 1 года был худший исход, что может быть связано с более низкими дозами химиотерапии и лучевой терапии, а также с наивной иммунной системой. [25]
Лечение эмбриональной рабдомиосаркомы включает использование комбинированной терапии, состоящей из химиотерапии, хирургического вмешательства и/или лучевой терапии. [32] Чтобы создать оптимальный план лечения для человека, терапия часто основывается на стратификации риска (низкий, средний или высокий риск) на основе стадии заболевания человека, размера опухоли, прогрессирования заболевания, хирургической резекции, возраста. при постановке диагноза и локализации опухоли. [33] В США комбинация винкристина, актиномицина D и циклофосфамида часто является химиотерапевтическим средством, используемым для лечения рабдомиосаркомы. [32] Напротив, в Европе в схеме лечения используются винкристин, актиномицин D и ифосфамид. [32] Когда американские и европейские схемы изучались параллельно, эти две схемы были сопоставимы с точки зрения результатов эффективности. [32] Лучевая терапия продолжает оставаться неотъемлемым компонентом лечения рабдомиосаркомы; однако долгосрочная безопасность и осложнения, связанные с лечением, продолжают вызывать беспокойство. [34] Прогресс в использовании лучевой терапии включает использование трехмерной конформной лучевой терапии (3D-ЭЛТ) для создания трехмерного изображения опухоли, чтобы врачи могли определять дозу радиации на пациента, одновременно ограничивая радиационное воздействие на нормальные ткани. [22] Такие методы, как многопольная оптимизация (MFP), позволяют более точно распределять протонные пучки. [22]
У людей с локализованной рабдомиосаркомой для устранения опухоли в первую очередь используются хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Локализованную рабдомиосаркому обычно можно успешно лечить с использованием современных стандартов лечения и показателей выживаемости. [34]
У людей с метастатической рабдомиосаркомой комбинированная терапия не способна воздействовать на определенные участки, такие как костный мозг или легкие. [32] Лечение метастатической рабдомиосаркомы не изменилось за последние три десятилетия, а пятилетняя выживаемость у пациентов с рабдомиосаркомой высокого риска остается менее 40%. [37] Что касается общей выживаемости, метастатическая рабдомиосаркома остается на уровне 21%, тогда как рецидивирующая рабдомиосаркома остается на уровне 30%. [32] В европейском исследовании 174 подростков с метастатической рабдомиосаркомой химиотерапия в высоких дозах по сравнению со стандартной химиотерапией не выявила статистической разницы в пятилетней общей выживаемости. [23] Фактически, у тех, кто получал высокие дозы химиотерапии, наблюдалось увеличение побочных эффектов, таких как миелосупрессия, периферическая нейропатия, и позже потребовалось снижение дозы. [23] У людей с более резистентной рабдомиосаркомой в клинических исследованиях представляли интерес более таргетная терапия и иммунотерапия для достижения лучших результатов выживаемости и снижения токсичности и резистентности к лечению. [37]