Рабдомиосаркома ( РМС ) — высокоагрессивная форма рака , развивающаяся из мезенхимальных клеток , не сумевших полностью дифференцироваться в миоциты скелетных мышц . Клетки опухоли идентифицируются как рабдомиобласты . [1]
Выделяют четыре подтипа : эмбриональную рабдомиосаркому , альвеолярную рабдомиосаркому , плеоморфную рабдомиосаркому и веретеноклеточную/склерозирующую рабдомиосаркому. [2] Эмбриональные и альвеолярные являются основными группами, и эти типы являются наиболее распространенными саркомами мягких тканей детского и подросткового возраста. Плеоморфный тип обычно встречается у взрослых. [3]
Обычно считается детской болезнью, поскольку подавляющее большинство случаев встречается у лиц моложе 18 лет. Ее обычно описывают как одну из мелких сине-круглоклеточных опухолей детского возраста из-за ее появления на Пятно H&E . [4] Несмотря на то, что он встречается относительно редко, он составляет примерно 40% всех зарегистрированных сарком мягких тканей . [5] [6] [7]
РРС может возникнуть в любом участке мягких тканей тела, но в первую очередь обнаруживается в голове, шее, орбите, мочеполовых путях, половых органах и конечностях. Никаких четких факторов риска не выявлено, но заболевание связано с некоторыми врожденными аномалиями. [5] [8] Признаки и симптомы варьируются в зависимости от локализации опухоли, а прогноз тесно связан с расположением первичной опухоли. Общие места метастазирования включают легкие, костный мозг и кости. [9] [10] Существует множество систем классификации РРС и множество определенных гистологических типов. Эмбриональная рабдомиосаркома является наиболее распространенным типом и составляет около 60% случаев. [11]
Результаты значительно различаются: пятилетняя выживаемость составляет от 35 до 95%, в зависимости от типа РРС, поэтому четкий диагноз имеет решающее значение для эффективного лечения и ведения. [11] [12]
Лечение обычно включает в себя комбинацию хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. От 60 до 70% впервые диагностированных пациентов с неметастатическим заболеванием можно вылечить с помощью этого комбинированного подхода к терапии. Несмотря на агрессивное мультимодальное лечение, менее 20% пациентов с метастатическим РРС удается излечить от своего заболевания. [13]
Учитывая сложность диагностики рабдомиосаркомы, окончательная классификация подтипов оказалась затруднительной. В результате системы классификации различаются в зависимости от института и организации. Однако в классификации ВОЗ 2020 года рабдомиосаркома представлена четырьмя гистологическими подтипами: эмбриональным, альвеолярным, плеоморфным и веретеноклеточным/склерозирующим. [ нужна цитата ]
Эмбриональная рабдомиосаркома (ЭРМС) является наиболее распространенным гистологическим вариантом, составляющим около 60–70% случаев заболевания у детей. Чаще всего это заболевание встречается у детей от рождения до четырех лет, при этом максимальная зарегистрированная частота составляет четыре случая на миллион детей. ЭРМС характеризуется веретенообразными клетками с богатым стромальным внешним видом, а морфология аналогична развивающимся мышечным клеткам 6-8-недельного эмбриона. Опухоли часто присутствуют в голове и шее, а также в мочеполовых путях. [ нужна цитата ]
Ботриоидная рабдомиосаркома почти всегда обнаруживается в органах, покрытых слизистой оболочкой, включая влагалище, мочевой пузырь и носоглотку (хотя поражение носоглотки обычно поражает детей старшего возраста). У детей младше года она часто проявляется в виде круглой, похожей на виноградинку массы на пораженном органе. Гистологически клетки ботриоидного варианта определяются плотным опухолевым слоем под эпителием (камбийным слоем). [14] Этот подтип имеет хороший прогноз. [11] [12]
Ботриоидная рабдомиосаркома также иногда присутствует у взрослых женщин и обнаруживается в шейке матки или матке. [15]
Альвеолярная рабдомиосаркома (ARMS) является вторым по распространенности типом. ARMS составляет около 20–25% опухолей, связанных с RMS, и он одинаково распределен среди всех возрастных групп с частотой примерно один случай на миллион людей в возрасте от 0 до 19 лет. По этой причине это наиболее распространенная форма наблюдаемого RMS. у молодых людей и подростков, которые менее склонны к эмбриональному варианту. Этот тип РРС характеризуется плотно упакованными круглыми клетками, которые располагаются вокруг пространств, по форме напоминающих легочные альвеолы, хотя были обнаружены варианты без этих характерных альвеолярных промежутков. ARMS имеет тенденцию чаще формироваться в конечностях, туловище и брюшине. Он также обычно более агрессивен, чем ERMS. [12] [14]
Плеоморфная рабдомиосаркома (недифференцированная рабдомиосаркома), также известная как анапластическая рабдомиосаркома, характеризуется наличием плеоморфных клеток с большими лопастными гиперхроматическими ядрами и мультиполярными фигурами митоза. Эти опухоли характеризуются высокой гетерогенностью и крайне плохой дифференцировкой. Плеоморфные клетки могут быть диффузными или локализованными, причем диффузная вариация коррелирует с худшим прогнозом. [16] Чаще всего встречается у взрослых, реже у детей и часто обнаруживается в конечностях. [10] [17] Из-за отсутствия четкого разделения между видами рака этого типа врачи часто называют недиагностированные саркомы с практически отсутствующими различимыми признаками анапластическим РРС. Это наиболее агрессивный тип РРС, который часто требует интенсивного лечения. [18]
Веретеноклеточная/склерозирующая рабдомиосаркома является дополнительным подтипом, включенным в классификацию сарком мягких тканей ВОЗ 2020 года. [2]
Этот подтип очень похож на подтип лейомиосаркомы (рака гладкой мышечной ткани ) и имеет фасцикулярный, веретенообразный и лейомиоматозный характер роста с заметной рабдомиобластной дифференцировкой. Чаще всего это происходит в паратестикулярной области, и прогноз для этой конкретной формы РРС отличный: пятилетняя выживаемость составляет 95%. [12] Склерозирующий аспект этого подтипа характеризуется гиалиновым склерозом и псевдососудистым развитием. [19]
Для руководства ведением и лечением было предложено несколько систем классификации, и самой последней и широко используемой системой классификации является «Международная классификация рабдомиосаркомы» или ICR. Он был создан IRSG в 1995 году после серии из четырех многоинституциональных исследований, направленных на изучение проявлений, гистологии, эпидемиологии и лечения РРС (IRSG I–IV). [11] Система ICR основана на прогностических индикаторах, определенных в IRSG I–IV. Плеоморфная рабдомиосаркома обычно встречается у взрослых, а не у детей, и поэтому не включена в эту систему. [ нужна цитата ]
РРС может возникнуть практически в любом участке мягких тканей тела; наиболее распространенными первичными локализациями являются мочеполовая система (24%), параменингеальная область (16%), конечности (19%), орбита (9%), другие области головы и шеи (10%) и другие локализации (22%). [14] РРС часто проявляется в виде новообразования, но признаки и симптомы могут сильно различаться в зависимости от локализации первичной опухоли. Опухоли мочеполовой системы могут проявляться гематурией , обструкцией мочевыводящих путей и/или образованием мошонки или влагалища. Опухоли, возникающие в забрюшинном пространстве и средостении, могут достигать довольно больших размеров, прежде чем проявятся признаки и симптомы. Параменингеальные опухоли могут проявляться дисфункцией черепных нервов, симптомами синусита, выделениями из уха, головными и лицевыми болями. Опухоли орбиты часто проявляются отеком и экзофтальмом орбиты . Опухоли конечностей обычно представляют собой быстро увеличивающиеся твердые образования в соответствующей ткани. Распространенность рака в области головы, лица и шеи часто позволяет обнаружить более ранние признаки заболевания просто из-за очевидной природы опухолей в этих местах. [14] Несмотря на различные проявления и, как правило, агрессивный характер заболевания, РРС может быть диагностирован и начат на ранней стадии. Четвертое исследование IRSG показало, что у 23% пациентов вовремя была диагностирована полная резекция рака, а у 15% была проведена резекция с минимальными остатками больных клеток. [20]
Рабдомиосаркому трудно диагностировать. Факторы риска, которые увеличивают вероятность этого рака, включают наследственные заболевания, такие как синдром Ли-Фраумени , нейрофиброматоз типа 1 , синдром Беквита-Видемана , синдром Костелло , синдром Нунан [21] и синдром DICER1 . [22]
Существует множество генетических поражений, связанных с рабдомиосаркомой, но имеется мало последовательных данных, демонстрирующих связь между конкретными генетическими аномалиями и исходом. Однако альвеолярный и эмбриональный типы РРС можно различать цитогенетически, а идентификация специфических генетических поражений может позволить точно классифицировать подтип ARMS, когда гистопатологические данные сомнительны или неясны. Это ценно для клинической практики, поскольку альвеолярный тип представляет более высокий риск для пациента и часто требует более агрессивного лечения, чем эмбриональный тип. Таким образом, ARMS также называют Fusion Positive рабдомиосаркомой ( FP-RMS ). До 90% случаев альвеолярного РРС сопровождаются транслокациями t(2;13)(q35, q14) или, реже, t(1;13)(p36, q15). [23] [24] Оба включают транслокацию ДНК-связывающего домена PAX3 [24] или PAX7 [23] , члена семейства транскрипционных факторов Paired Box, в сайт трансактивации на FOXO1 (ранее известный как FKHR). , член семейства транскрипционных факторов forkhead/HNF-3. [25] Транслокация t(2;13) приводит к слиянию гена PAX3 с FOXO1 , тогда как транслокация t(1;13) включает слияние гена PAX7 с FOXO1 . [26] PAX3 продемонстрировал свою роль в развитии мышечных клеток, что подтверждает его потенциальную роль при РРС. Транслокация t(2;13) может привести к образованию продукта слияния PAX3-FKHR , что указывает на классический кистозный ARMS. [26] Случаи FP-RMS связаны с худшим прогнозом, чем слияние-негативный RMS. [27]
Слитый белок представляет собой потенциальную терапевтическую мишень, и в последние годы было проведено больше исследований для выяснения роли PAX3-FOXO1 в FP-RMS. Теперь известно, что PAX3-FOXO1 управляет ключевыми онкогенами, такими как MYC и MYCN, путем создания генетических взаимодействий на больших расстояниях с помощью суперэнхансеров . [28] В этом контексте PAX3-FOXO1 (1) управляет экспрессией MYC , MYCN и даже MYOD1 (фактор транскрипции, высоко экспрессируемый во всех подтипах RMS), но также (2) совместно связывается с этими основными факторами транскрипции на супер усилители для поддержки роста рака. [28] Кроме того, было продемонстрировано, что подтипы FP-RMS были особенно чувствительны к ингибиторам (таким как JQ1 ) белка BRD4 , связанного с суперэнхансером . [28]
Эмбриональный РРС обычно проявляется потерей гетерозиготности (LOH) в коротком плече хромосомы 11 (p11,15.5). [25] [29] Эта область связана с множеством онкогенов , и потенциальная потеря функции этой области, вероятно, связана с потерей супрессора опухоли. Однако конкретные последствия этого LOH в (p11,15.5) еще предстоит определить. Короткое плечо 11-й хромосомы также является местом расположения гена инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF-2), который часто сверхэкспрессируется при РРС. [ нужна цитата ]
Потеря функции супрессора опухоли р53 связана со многими видами рака, включая рабдомиосаркому, [ 30] , и было показано, что примерно 50% случаев РРС несут ту или иную форму мутации гена P53 . Другие онкогены, часто ассоциированные с рабдомиосаркомой, хотя и с меньшей частотой, включают NMYC , NRAS , KRAS , P16 и c- Met . [25] [31] Одно исследование показало, что 35% эмбриональных опухолей RMS содержат активирующие мутации либо в NRAS , либо в KRAS , и стоит отметить, что активация ras, как было показано, блокирует миогенную дифференцировку, что может помочь объяснить его потенциальную роль в рабдомиосаркогенезе. [32] Совсем недавно была продемонстрирована механистическая и эпигенетическая связь между мутантными изоформами RAS и блокировкой миогенной дифференцировки. [33] Кроме того, было показано, что этот блок дифференцировки можно преодолеть с помощью ингибитора клинической стадии пути киназы MAP, известного как ингибитор MEK . [33]
Рабдомиосаркому часто трудно диагностировать из-за ее сходства с другими видами рака и различных уровней дифференциации. Ее условно классифицируют как одну из мелкосине-круглоклеточных опухолей из-за ее появления на пятне H&E. Другие виды рака, которые разделяют эту классификацию, включают нейробластому , саркому Юинга и лимфому , и диагноз РРС требует уверенного исключения этих морфологически сходных заболеваний. [14] Определяющим диагностическим признаком РРС является подтверждение злокачественной дифференцировки скелетных мышц с миогенезом (представляющим собой пухлую розовую цитоплазму) под световой микроскопией . [5] Поперечная исчерченность может присутствовать или отсутствовать. Точный диагноз обычно достигается с помощью иммуногистохимического окрашивания на специфичные для мышц белки, такие как миогенин , специфичный для мышц актин , десмин , D-миозин и myoD 1. [25] [34] [35] В частности, было показано, что миогенин быть высокоспецифичными к РРС [36] , хотя диагностическая значимость каждого белка-маркера может варьироваться в зависимости от типа и местоположения злокачественных клеток. Альвеолярный тип РРС имеет тенденцию иметь более сильное окрашивание специфичных для мышц белков. Электронная микроскопия также может помочь в диагностике: наличие актина и миозина или Z-полос указывает на положительный диагноз РРС. [5] [34] Классификация на типы и подтипы осуществляется путем дальнейшего анализа клеточной морфологии (альвеолярное расстояние, наличие слоя камбия, анеуплоидия и т. д.), а также генетического секвенирования опухолевых клеток. Некоторые генетические маркеры, такие как экспрессия слитого гена PAX3-FKHR при альвеолярном РРС, могут помочь в диагностике. Открытая биопсия обычно требуется для получения достаточного количества ткани для точного диагноза. Все результаты необходимо рассматривать в контексте, поскольку ни одна черта не является окончательным индикатором СРК. [ нужна цитата ]
После постановки диагноза и гистопатологического анализа могут использоваться различные методы визуализации , включая МРТ , ультразвук и сканирование костей , чтобы определить степень местной инвазии и наличие метастазов. В зависимости от локализации опухоли могут потребоваться дополнительные методы исследования. Параменингеальная форма РРС часто требует люмбальной пункции , чтобы исключить метастазы в мозговые оболочки. Паратестикулярное представление часто требует КТ брюшной полости, чтобы исключить поражение местных лимфатических узлов и т. д. Результаты тесно связаны с распространенностью заболевания, и его раннее картирование важно для планирования лечения. [ нужна цитата ]
Современная система стадирования рабдомиосаркомы необычна по сравнению с большинством видов рака. В нем используется модифицированная система TNM (опухоль-узлы-метастазирование), первоначально разработанная IRSG. [11] [12] [37] Эта система учитывает размер опухоли (> или <5 см), поражение лимфатических узлов, локализацию опухоли и наличие метастазов. [14] [37] На основе этих критериев он оценивается по шкале от 1 до 4. Кроме того, пациенты сортируются по клиническим группам (из клинических групп исследований IRSG) на основании успеха их первой хирургической резекции. [37] Текущие протоколы Детской онкологической группы по лечению РРС относят пациентов к одной из четырех категорий риска в зависимости от степени опухоли и клинической группы, и было показано, что эти категории риска хорошо прогнозируют исход. [34] [38]
Лечение рабдомиосаркомы — это междисциплинарная практика, включающая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и, возможно, иммунотерапию . Хирургическое вмешательство обычно является первым шагом в комбинированном терапевтическом подходе. Резектабельность варьируется в зависимости от локализации опухоли, и РРС часто проявляется в локализациях, которые не позволяют провести полную хирургическую резекцию без значительных осложнений и потери функции. Менее 20% опухолей РРС удаляются полностью с отрицательными краями. Рабдомиосаркомы очень чувствительны к химиотерапии: примерно в 80% случаев они отвечают на химиотерапию. Фактически, мультиагентная химиотерапия показана всем пациентам с рабдомиосаркомой. До использования адъювантной и неоадъювантной терапии с использованием химиотерапевтических средств при лечении исключительно хирургическим путем выживаемость составляла <20%. Современные показатели выживаемости при адъювантной терапии составляют примерно 60–70%. [8] [39]
Существует два основных метода химиотерапевтического лечения РРС. Существует схема VAC, состоящая из винкристина , актиномицина D и циклофосфамида , и схема IVA, состоящая из ифосфамида , винкристина и актиномицина D. Эти препараты вводятся в 9–15 циклов в зависимости от стадии заболевания и других методов лечения. использовал. [34] Другие комбинации лекарств и терапии также могут показать дополнительную пользу. В исследовании III IRS было показано, что добавление доксорубицина и цисплатина к схеме VAC увеличивает выживаемость пациентов с ранним РС альвеолярного типа, а это же добавление улучшает показатели выживаемости и вдвое увеличивает показатели спасения мочевого пузыря у пациентов с РРС III стадии. мочевой пузырь. [16] [34] Кокрейновский обзор не обнаружил никаких доказательств в поддержку использования высоких доз химиотерапии в качестве стандартной терапии у детей и молодых людей с метастатической рабдомиокаркомой IV стадии. [40]
Лучевая терапия , которая убивает раковые клетки с помощью целенаправленных доз радиации, часто показана при лечении рабдомиосаркомы, и было показано, что исключение этого метода лечения из лечения заболевания увеличивает частоту рецидивов. Лучевая терапия используется, когда резекция всей опухоли может привести к обезображиванию или потере важных органов (глаз, мочевого пузыря и т. д.). Как правило, в любом случае, когда есть подозрение на отсутствие полной резекции, показана лучевая терапия. [14] Введение обычно проводится после 6–12 недель химиотерапии, если опухолевые клетки все еще присутствуют. Исключением из этого списка является наличие параменингеальных опухолей, поразивших головной, спинной мозг или череп. В этих случаях лучевую терапию начинают немедленно. [41] [42] В некоторых случаях может потребоваться специальное лучевое лечение. Брахитерапия, или размещение небольших радиоактивных «семен» непосредственно внутри опухоли или участка рака, часто показана детям с опухолями чувствительных областей, таких как яички, мочевой пузырь или влагалище. Это уменьшает рассеяние и степень поздней токсичности после дозирования. [43] Лучевая терапия чаще назначается при более высоких стадиях заболевания.
Иммунотерапия — более новый метод лечения, который все еще находится в стадии разработки. Этот метод включает в себя набор и обучение иммунной системы пациента нацеливанию на раковые клетки. Этого можно достичь путем введения небольших молекул, предназначенных для привлечения иммунных клеток к опухолям, взятия иммунных клеток, взятых у пациента, и обучения атаке опухолей путем презентации опухолевого антигена или других экспериментальных методов. Конкретным примером здесь может быть представление некоторых дендритных клеток пациента, которые направляют иммунную систему на чужеродные клетки, со слитым белком PAX3 - FKHR, чтобы сосредоточить иммунную систему пациента на злокачественных клетках RMS . Этот новый , основанный на иммунитете подход потенциально может принести пользу всем видам рака, включая рабдомиосаркому .
Было показано, что прогноз у пациентов с рабдомиосаркомой зависит от возраста, локализации опухоли, резектабельности опухоли, размера опухоли, поражения регионарных лимфатических узлов , наличия метастазов, места и степени метастазирования, а также биологических и гистопатологических характеристик опухолевых клеток. [44] Выживаемость после рецидива низкая, и необходимы новые стратегии спасательной терапии. [ нужна цитата ]
Рабдомиосаркома — наиболее распространенная саркома мягких тканей у детей, а также третья по распространенности солидная опухоль у детей. По последним оценкам, заболеваемость этим заболеванием составляет примерно 4,5 случая на 1 миллион детей/подростков, при этом ежегодно в США регистрируется примерно 250 новых случаев. [45] [44] Поскольку подавляющее большинство случаев РРС возникает у детей или подростков, две трети зарегистрированных случаев приходится на молодых людей в возрасте до 10 лет. [5] РРС также встречается несколько чаще у мужчин, чем у женщин. с соотношением примерно 1,3–1,5:1. Кроме того, у чернокожих и азиатских детей наблюдалась несколько меньшая распространенность заболевания по сравнению с белыми детьми. [46] [47] [48] В большинстве случаев не существует явных предрасполагающих факторов риска развития РРС. Обычно это происходит спорадически, без видимой причины. Однако РРС коррелирует с синдромами семейного рака и врожденными аномалиями, включая нейрофиброматоз 1 типа , [49] синдром Беквита-Видемана , [50] [51] синдром Ли-Фраумени , [52] кардиофациально-кожный синдром , [53] и синдром Костелло . [54] Это также было связано с употреблением родителями кокаина и марихуаны. [55]
Рабдомиосаркома была впервые описана немецким врачом Вебером в 1845 году [56], но только после публикации статьи Артура Стаута в 1946 году РРС был официально классифицирован. [57] Первые тридцать лет исследования проводились Межгрупповой группой по изучению рабдомиосаркомы (IRSG), независимым кооперативом, финансируемым Национальным институтом рака (NCI), который стал частью Детской онкологической группы. [ нужна цитата ]
Были идентифицированы раковые стволовые клетки рабдомиосаркомы, и рецептор фактора роста фибробластов 3 был предложен в качестве их маркера. Доклинические исследования на животных, в которых пытаются использовать условно реплицирующиеся аденовирусы против таких клеток, продолжаются. [58] Эпигенетическая терапия рабдомиосаркомы становится все более важной. [ нужна цитация ] Недавнее исследование Bharathy et al. обнаружили, что ингибитор деацетилазы, энтиностат, действует при агрессивном подтипе альвеолярной рабдомиосаркомы (aRMS), специфически блокируя активность HDAC3, тем самым предотвращая эпигенетическое подавление микроРНК, которая ингибирует трансляцию PAX3: FOXO1. Эти результаты и текущие клинические испытания (ADVL1513) обещают эффективную терапию для некоторых пациентов с аРМС. [ нужна цитата ]
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )