Доксорубицин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Адриамицин , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака . [10] Сюда входят рак молочной железы , рак мочевого пузыря , саркома Капоши , лимфома и острый лимфоцитарный лейкоз . [10] Его часто используют вместе с другими химиотерапевтическими средствами . [10] Доксорубицин вводится внутривенно . [10]
Общие побочные эффекты включают выпадение волос , угнетение функции костного мозга , рвоту , сыпь и воспаление полости рта . [10] Другие серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции , такие как анафилаксия , повреждение сердца , повреждение тканей в месте инъекции, отзыв лучевой терапии и связанный с лечением лейкоз . [10] Люди часто испытывают покраснение мочи в течение нескольких дней. [10] Доксорубицин относится к семейству антрациклиновых и противоопухолевых антибиотиков . [10] Частично он влияет на функцию ДНК . [11]
Доксорубицин был одобрен для медицинского применения в США в 1974 году. [10] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [12] [13] Также доступны пегилированные версии и липосомы ; однако они дороже. [13] Доксорубицин первоначально был получен из бактерии Streptomyces peucetius . [14]
В ЕС пегилированные липосомы доксорубицина (как Caelyx) показаны для лечения рака молочной железы, рака яичников и саркомы Капоши, связанной со СПИДом. Показан для лечения множественной миеломы в сочетании с бортезомибом . [1] Доксорубицина гидрохлорид (в виде липосомальной формы Myocet) показан для лечения рака молочной железы в сочетании с циклофосфамидом . [2]
Доксорубицин обычно используется для лечения некоторых лейкозов и лимфом , а также рака мочевого пузыря , молочной железы , желудка , легких , яичников , щитовидной железы , саркомы мягких тканей , множественной миеломы и других. [9] [15] Обычно используемые схемы , содержащие доксорубицин, включают AC (адриамицин, циклофосфамид ), TAC ( таксотер , AC), ABVD (адриамицин, блеомицин , винбластин , дакарбазин ), BEACOPP , CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин , преднизолон ). и FAC ( 5-фторурацил , адриамицин, циклофосфамид). [9] Его активность ингибируется некоторыми антиоксидантными растительными экстрактами, например, водным экстрактом Tragia volubilis . [16]
Доксил (см. ниже) используется в основном для лечения рака яичников, когда заболевание прогрессирует или рецидивирует после химиотерапии на основе платины , или для лечения саркомы Капоши , связанной со СПИДом . [17]
Наиболее опасным побочным эффектом доксорубицина является дилатационная кардиомиопатия , приводящая к застойной сердечной недостаточности . Частота развития кардиомиопатии зависит от его кумулятивной дозы: около 4% при дозе доксорубицина 500–550 мг/м 2 , 18 % при дозе 551–600 мг/м 2 и 36 % при дозе доксорубицина превышает 600 мг/м 2 . [18] Считается, что доксорубицин вызывает кардиомиопатию несколькими способами, включая окислительный стресс , подавление генов сократительных белков и р53 -опосредованный апоптоз . [18]
Кардиомиопатия, вызванная доксорубицином, обычно приводит к дилатационной кардиомиопатии, при которой увеличиваются все четыре камеры сердца. [19] Это приводит как к систолической, так и к диастолической дисфункции. [19] В конечном итоге может возникнуть сердечная недостаточность, которая приводит к 50% смертности. [19] По состоянию на 2010 год не существует эффективного лечения установленной кардиомиопатии, вызванной этим препаратом . [19] В некоторых случаях препарат дексразоксан может использоваться для снижения риска кардиотоксичности доксорубицина. [20]
Другим частым и потенциально смертельным осложнением приема доксорубицина является тифлит , острое, опасное для жизни воспаление кишечника. [21] Кроме того, у некоторых людей может развиться СИЗ , характеризующееся кожными высыпаниями на ладонях рук или подошвах ног, отеками, болью и эритемой . [17] Из-за этих побочных эффектов и красного цвета доксорубицин получил прозвище «красный дьявол» [22] [23] или «красная смерть». [24]
Химиотерапия может вызвать реактивацию гепатита В , и схемы, содержащие доксорубицин, не являются исключением. [25] [26]
Доксорубицин и некоторые химиотерапевтические препараты (включая циклофосфамид) могут вызывать потерю пигментации кожи . [27]
Существует пегилированная (покрытая полиэтиленгликолем) форма доксорубицина, инкапсулированная в липосомы , разработанная для лечения саркомы Капоши. Покрытие полиэтиленгликолем приводит к преимущественной концентрации доксорубицина в коже. Однако это также приводит к побочному эффекту, называемому ладонно-подошвенной эритродизестезией (ЛПЭ), более известному как ладонно-подошвенный синдром.
После применения этой формы доксорубицина небольшие количества препарата могут вытекать из капилляров ладоней рук и подошв ног. Результатом этой утечки является покраснение, болезненность и шелушение кожи, что может быть неприятным и даже болезненным. В ходе клинических испытаний при дозировке 50 мг/м 2 каждые 4 недели у половины людей развился ладонно-ногий синдром. Частота этого побочного эффекта ограничивает дозу этого препарата, которую можно назначать по сравнению с простым доксорубицином в той же схеме лечения, тем самым ограничивая потенциальную замену. Замена была бы желательной, поскольку доксорубицин, инкапсулированный в липосомы, менее кардиотоксичен, чем неинкапсулированный доксорубицин. Эта форма, инкапсулированная в липосомы, также одобрена FDA для лечения рака яичников и множественной миеломы. [28] [29]
Непегилированный липосомальный доксорубицин, называемый Миоцетом, одобрен в Европейском Союзе и Канаде для лечения метастатического рака молочной железы в сочетании с циклофосфамидом [2] , но не одобрен FDA для использования в США. В отличие от Доксила, липосомы Myocet не имеют покрытия из полиэтиленгликоля и, следовательно, не обеспечивают такого же уровня СИЗ. Минимизация этого побочного эффекта может позволить заменить его один к одному (1:1) на доксорубицин в той же схеме лечения, тем самым повышая безопасность без потери эффективности. Как и Доксил, липосомальная инкапсуляция доксорубицина ограничивает кардиотоксичность. Теоретически, ограничивая кардиотоксичность доксорубицина за счет липосомальной инкапсуляции, его можно безопасно использовать в одновременной комбинации с другими кардиотоксичными химиотерапевтическими препаратами, такими как трастузумаб . Существует предупреждение FDA о том, что трастузумаб нельзя использовать в одновременной комбинации с доксорубицином, а только в последовательной комбинации. Хотя одновременная комбинация трастузумаба и доксорубицина в клинических исследованиях показала превосходный ответ опухоли, комбинация привела к неприемлемой кардиотоксичности, включая риск сердечной недостаточности, проявляющейся в виде застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Опубликованные результаты исследования II фазы показали, что Миоцет, трастузумаб и паклитаксел можно безопасно применять одновременно без сердечного риска, измеряемого снижением функции ЛЖ , при этом обеспечивая превосходный ответ опухоли. Этот вывод является основой для продолжающегося исследования фазы III для получения одобрения FDA. [28]
Доксорубицин (DXR) представляет собой 14- гидроксилированную версию даунорубицина , непосредственного предшественника DXR на пути его биосинтеза .
Даунорубицин чаще встречается в виде природного продукта , поскольку он продуцируется рядом различных штаммов Streptomyces дикого типа . Напротив, первоначально было обнаружено, что только один известный вид недикого типа , Streptomyces peucetius subspecius cesius ATCC 27952, способен продуцировать более широко используемый доксорубицин. [30] Этот штамм был создан Arcamone et al. в 1969 году путем мутации штамма, продуцирующего даунорубицин, но не DXR, по крайней мере, в обнаружимых количествах. [31] Впоследствии группа Хатчинсона показала, что при особых условиях окружающей среды или путем введения генетических модификаций другие штаммы Streptomyces могут продуцировать доксорубицин. [32] Его группа также клонировала многие гены , необходимые для производства DXR, хотя не все из них полностью охарактеризованы. В 1996 году группа Штрола обнаружила, выделила и охарактеризовала dox A, ген , кодирующий фермент , превращающий даунорубицин в DXR. [33]
К 1999 году они произвели рекомбинантную dox A, цитохромоксидазу P450 , и обнаружили, что она катализирует несколько этапов биосинтеза DXR , включая этапы, ведущие к даунорубицину. [34] Это было важно, поскольку стало ясно, что все штаммы, продуцирующие даунорубицин, имеют необходимые гены для производства DXR, гораздо более важного с терапевтической точки зрения из двух. Группа Хатчинсона продолжила разработку методов повышения выхода DXR на основе процесса ферментации , используемого при его коммерческом производстве, не только путем введения плазмид , кодирующих dox A , но также путем введения мутаций для дезактивации ферментов , которые переводят предшественников DXR в менее полезные продукты. например, баумициноподобные гликозиды . [30] Некоторые тройные мутанты, которые также сверхэкспрессировали dox A, смогли удвоить выход DXR. Это представляет более чем академический интерес, поскольку в то время DXR стоил около 1,37 миллиона долларов за кг, а текущее производство в 1999 году составляло 225 кг в год. [35]
Благодаря более эффективным технологиям производства цена нелипосомальной рецептуры снизилась до 1,1 миллиона долларов за кг . Хотя DXR можно получить полусинтетически из даунорубицина, этот процесс включает электрофильное бромирование и несколько стадий, а выход низкий. [36] Поскольку даунорубицин производится путем ферментации , было бы идеально, если бы бактерии могли более эффективно осуществлять синтез DXR.
Доксорубицин взаимодействует с ДНК путем интеркаляции и ингибирования биосинтеза макромолекул . [11] [38] [39] Это ингибирует развитие топоизомеразы II , фермента, который расслабляет суперспирали ДНК для транскрипции . [40] Доксорубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы II после того, как он разорвал цепь ДНК для репликации, предотвращая высвобождение двойной спирали ДНК и тем самым останавливая процесс репликации . [11] Он также может увеличивать выработку свободных радикалов хинонового типа, тем самым способствуя его цитотоксичности. [15]
Плоская ароматическая хромофорная часть молекулы интеркалируется между двумя парами оснований ДНК, в то время как шестичленный сахар даунозамин находится в малой бороздке и взаимодействует с фланкирующими парами оснований, непосредственно прилегающими к месту интеркаляции, о чем свидетельствуют несколько кристаллических структур. [37] [41]
Путем интеркаляции доксорубицин может также вызывать вытеснение гистонов из транскрипционно активного хроматина . [42] [43] В результате реакция на повреждение ДНК , эпигеном и транскриптом нарушаются в клетках, подвергшихся воздействию доксорубицина. [42]
В 1950-х годах итальянская исследовательская компания Farmitalia Research Laboratories начала организованную работу по поиску противораковых соединений из почвенных микробов. Образец почвы был изолирован на территории вокруг Кастель-дель-Монте , замка 13-го века. Был выделен новый штамм Streptomyces peucetius , продуцирующий красный пигмент, и антибиотик из этой бактерии оказался эффективен против опухолей у мышей. Поскольку группа французских исследователей обнаружила одно и то же соединение примерно в одно и то же время, обе группы назвали соединение даунорубицин , объединив название дауни , доримского племени, населявшего территорию Италии, где это соединение было изолировано, с французским словом для рубина , рубис , описывающий цвет. [44] [45] [46] Клинические испытания начались в 1960-х годах, и препарат оказался успешным при лечении острого лейкоза и лимфомы. Однако к 1967 году было признано, что даунорубицин может привести к смертельной сердечной токсичности. [47]
Исследователи из Farmitalia вскоре обнаружили, что изменения в биологической активности могут быть вызваны незначительными изменениями в структуре соединения. Штамм Streptomyces был мутирован с использованием N -нитрозо- N -метилуретана, и этот новый штамм продуцировал другой антибиотик красного цвета. Они назвали это новое соединение адриамицином в честь Адриатического моря , а позже название было изменено на доксорубицин, чтобы соответствовать установленному соглашению об именах. [31] Доксорубицин показал лучшую активность, чем даунорубицин, против опухолей мышей, и особенно солидных опухолей. Он также показал более высокий терапевтический индекс , но кардиотоксичность сохранилась. [48]
Доксорубицин и даунорубицин вместе можно рассматривать как прототипы антрациклинов . Последующие исследования привели к созданию многих других антрациклиновых антибиотиков или аналогов, и в настоящее время известно более 2000 аналогов доксорубицина. К 1991 году 553 из них прошли обследование в рамках программы скрининга Национального института рака (NCI). [44] В 2016 году FDA США присвоило GPX-150 статус орфанного препарата . [49]
24 марта 2022 года Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Золскетил пегилированные липосомальные, предназначенный для лечения метастатических рак молочной железы, прогрессирующий рак яичников, прогрессирующая множественная миелома и саркома Капоши, связанная со СПИДом. [50] Заявителем этого лекарственного препарата является компания Accord Healthcare SLU. [50] Золскетил пегилированные липосомальные препараты представляют собой гибридное лекарственное средство адриамицина. [50] Он содержит то же активное вещество, что и адриамицин, но доступен в виде пегилированных липосом. [50] Пегилированные липосомы Золскетила были одобрены для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2022 года. [3] [51]
21 июля 2022 года CHMP принял положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат пегилированные липосомалы Celdoxome, предназначенный для лечения метастатического рака молочной железы, распространенного рака яичников, прогрессирующей множественной миеломы и саркомы Капоши, связанной со СПИДом. [52] Заявителем данного лекарственного препарата является компания YES Pharmaceutical Development Services GmbH. [52] Пегилированные липосомы Celdoxome представляют собой гибридное лекарственное средство адриамицина, которое было разрешено в ЕС с 24 октября 1979 года. [52] Пегилированные липосомы Celdoxome содержат то же активное вещество, что и адриамицин, но доступны в форме пегилированных липосом. [52] Пегилированные липосомы целдоксомы были одобрены для медицинского использования в Европейском Союзе в сентябре 2022 года. [4]
Он также известен как гидроксидаунорубицин и гидроксидауномицин. [53]
Он продается под различными торговыми марками, включая Адриамицин PFS, Адриамицин RDF или Рубекс. [9]
Доксорубицин светочувствителен, поэтому контейнеры часто накрывают алюминиевым пакетом и/или коричневой вощеной бумагой, чтобы предотвратить воздействие света. [9] Доксорубицин также доступен в инкапсулированных в липосомы формах, таких как Doxil ( пегилированная форма), Myocet (непегилированная форма) и Caelyx, [1] которые также вводятся внутривенно. [9]
FDA одобрило первую генерическую версию Доксила, произведенную Sun, в феврале 2013 года. [54]
Эксперименты по комбинированной терапии сиролимусом (рапамицином) и доксорубицином показали многообещающую эффективность в лечении Akt -положительных лимфом у мышей. [55]
Кроме того, высвобождение фотоактивированного адриамицина с помощью нанопористой оптической антенны привело к значительному противораковому эффекту в клетках рака молочной железы MCF-7. [56] В 2006 году в ходе исследований на животных, сочетающих мышиное моноклональное антитело с доксорубицином, был создан иммуноконъюгат , способный устранить инфекцию ВИЧ-1 у мышей. [57] [58]
Имеются некоторые доказательства противомалярийной активности доксорубицина и подобных соединений. В 2009 году было обнаружено, что соединение, сходное по структуре с доксорубицином, ингибирует плазмепсин II, фермент, уникальный для малярийного паразита Plasmodium falciparum . [59] Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) позже определила доксорубицин в ряде соединений, подавляющих рост паразитов. [60]
Известно также, что доксорубицин флуоресцентен. Это часто использовалось для характеристики концентраций доксорубицина и открыло возможность использования этой молекулы в качестве тераностического агента. Однако существуют существенные ограничения, поскольку известно, что спектр флуоресценции доксорубицина зависит от множества факторов, включая pH среды, диэлектрическую проницаемость растворителя и другие. Флуоресценция доксорубицина гасится за счет связывания с ДНК и экранируется инкапсуляцией мицелл. Также известно, что он самозатухает при высоких концентрациях. Напротив, связывание гистонов усиливает флуоресценцию. [61] [62]