stringtranslate.com

GW501516

GW501516 (также известный как GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , Cardarine , а на черном рынке как Endurobol [1] ) является агонистом рецептора PPARδ , который был изобретен в сотрудничестве между Ligand Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline в 1990-х годах. Он вошел в клиническую разработку как кандидат на лекарство от метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний , но был заброшен в 2007 году, поскольку испытания на животных показали, что препарат вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах. [2]

В 2007 году было опубликовано исследование, показывающее, что высокие дозы GW501516, данные мышам, значительно улучшили их физическую работоспособность; работа широко обсуждалась в популярных СМИ и привела к появлению черного рынка для препарата-кандидата и его злоупотреблению спортсменами в качестве допингового агента . Всемирное антидопинговое агентство (WADA) разработало тест на GW501516 и другие родственные химические вещества и добавило их в запрещенный список в 2009 году; оно выпустило дополнительные предупреждения для спортсменов о том, что GW501516 небезопасен.

История

GW501516 был первоначально обнаружен в ходе исследовательского сотрудничества между GSK и Ligand Pharmaceuticals , которое началось в 1992 году. [3] Открытие соединения было опубликовано в выпуске PNAS за 2001 год . [4] Оливер и др. сообщили, что они использовали « комбинаторную химию и дизайн лекарственных препаратов на основе структуры » для его разработки. [5] Одним из авторов был сын Лео Штернбаха , который открыл бензодиазепины в 1960-х годах. [6]

R & D Focus Drug News сообщил, что GSK начала I фазу испытаний соединения для лечения гиперлипидемии в 2000 году [7], за которой последовала фаза I/II в 2002 году. [8] В 2003 году Ligand Pharmaceuticals получила выплату в размере 1 миллиона долларов в результате продолжения GSK разработки фазы I. [9]

К 2007 году GW501516 завершил два клинических исследования II фазы и другие исследования, касающиеся ожирения , диабета , дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний , [10] [11] но GSK отказалась от дальнейшей разработки препарата в 2007 году по причинам, которые не были раскрыты в то время. [12] Позже выяснилось, что препарат был прекращен, поскольку испытания на животных показали, что препарат вызывал быстрое развитие рака в нескольких органах, при дозировке 3 мг/кг/день как у мышей, так и у крыс. [2] [13] [14]

Лаборатория Рональда М. Эванса приобрела образец GW501516 и дала мышам гораздо более высокую дозу, чем та, что использовалась в экспериментах GSK; они обнаружили, что соединение значительно увеличило физическую работоспособность мышей. [15] Работа была опубликована в 2007 году в Cell и широко освещалась в популярной прессе, включая The New York Times и The Wall Street Journal . [16]

Другое исследование на людях (сравнение кардарина с агонистом PPARα GW590735 и плацебо) было опубликовано в 2021 году. [17]

Препарат, повышающий производительность

Перед Олимпийскими играми 2008 года в Пекине высказывались опасения , что GW501516 может использоваться спортсменами в качестве препарата, повышающего производительность , который в настоящее время не контролируется правилами или не обнаруживается стандартными тестами. Один из главных исследователей исследования повышенной выносливости впоследствии разработал анализ мочи для обнаружения препарата и предоставил его Международному олимпийскому комитету . Всемирное антидопинговое агентство (WADA) разработало тест на GW501516 и другие связанные модуляторы PPARδ [18] и добавило такие препараты в запрещенный список в 2009 году [19].

GW501516 рекламировался на сайтах по бодибилдингу и легкой атлетике [20] и к 2011 году уже некоторое время был доступен на черном рынке . [1] [21] В 2011 году сообщалось, что он стоил 1000 долларов за 10 г. [16] В 2012 году ВАДА переклассифицировало GW501516 из генного допингового соединения в «гормональный и метаболический модулятор». [22]

В 2013 году ВАДА предприняло редкий шаг, предупредив потенциальных пользователей этого соединения о возможных рисках для здоровья, заявив, что «клиническое одобрение не было и не будет дано для этого вещества»; New Scientist объяснил предупреждение рисками того, что препарат может вызывать рак. [20] [23]

Ряд спортсменов сдали положительные тесты на GW501516. На гонке Vuelta Ciclista в Коста-Рике в декабре 2012 года четыре гонщика из Коста-Рики сдали положительные тесты на GW501516. Трое из них получили двухлетние дисквалификации, а четвертый получил 12 лет, поскольку это было его второе нарушение допинга. [24] [25] [26] В апреле 2013 года российский велосипедист Валерий Кайков был отстранен руководящим органом велоспорта UCI после того, как сдал положительный тест на GW501516. Команда Кайкова RusVelo немедленно отстранила его [27] , а в мае 2013 года венесуэльский спортсмен Мигель Убето был временно отстранен командой Lampre. [28] В феврале 2014 года российская ходокка Елена Лашманова сдала положительный тест на GW501516. [29] [30] В апреле 2019 года американский боксер-тяжеловес Джаррелл Миллер сдал положительный тест на GW501516, из-за чего его поединок за титул чемпиона мира в супертяжелом весе Энтони Джошуа был отменен. [31] В декабре 2020 года Миллер был отстранен на 2 года за повторные нарушения. [32] В июле 2022 года серебряный призер Олимпийских игр 2012 года на дистанции 800  м из Ботсваны Найджел Амос сдал положительный тест на GW501516 и был временно отстранен всего за несколько дней до чемпионата мира по легкой атлетике 2022 года . [33] Иссам Асинга из Суринама , установивший мировой рекорд среди мужчин до 20 лет в беге на 100 метров, 9 августа 2023 года был проинформирован Отделом по обеспечению добросовестности в легкой атлетике о том, что в его допинг-тесте от 18 июля предыдущего месяца были обнаружены следовые количества GW501516. Асинга заявил в иске, поданном в Южном округе Нью-Йорка, что компания Gatorade предоставила ему жевательные конфеты Gatorade Recovery Gummies на церемонии награждения неделей ранее в Лос-Анджелесе, загрязненные GW501516. [34]

Способ действия

GW501516 является селективным агонистом (активатором) рецептора PPARδ . [35] Он демонстрирует высокое сродство (K i = 1 нМ) и активность (EC 50 = 1 нМ) к PPARδ с более чем 1000-кратной селективностью по сравнению с PPARα и PPARγ . [5]

У крыс связывание GW501516 с PPARδ активирует коактиватор PGC-1α . Комплекс PPARδ/коактиватор, в свою очередь, повышает экспрессию белков, участвующих в расходе энергии. [36] Кроме того, у крыс, получавших GW501516, наблюдалось повышение метаболизма жирных кислот в скелетных мышцах и защита от ожирения, вызванного диетой, и диабета II типа . У тучных макак-резусов GW501516 повышал уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижал уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Koh B (2013-03-22). «Антидопинговое агентство предупреждает мошенников о рисках для здоровья, связанных с эндуроболом». The Conversation.
  2. ^ ab Sahebkar A, Chew GT, Watts GF (март 2014 г.). «Новые агонисты рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом: потенциальные методы лечения атерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени». Мнение эксперта по фармакотерапии . 15 (4): 493–503. doi : 10.1517/14656566.2014.876992. PMID  24428677. S2CID  21158696. Несмотря на эти многообещающие ранние результаты, дальнейшее исследование и разработка GW501516 были прекращены после наблюдений в исследованиях на животных его связи с быстрой индукцией рака в нескольких органах (печень, желудок, язык, кожа, мочевой пузырь, яичники, матка и яички)
  3. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline, поэтапный платеж по лиганду". R & D Focus Drug News. 28 июня 2004 г.
  4. ^ Wolf G (ноябрь 2003 г.). «Функция ядерного рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, дельта в энергетическом гомеостазе». Nutr. Rev. 61 ( 11): 387–90. doi : 10.1301/nr.2003.nov.387-390 . PMID  14677574. S2CID  12362203.
  5. ^ ab Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL и др. (апрель 2001 г.). «Селективный агонист дельта-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором, способствует обратному транспорту холестерина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (9): 5306–11. Bibcode :2001PNAS...98.5306O. doi : 10.1073/pnas.091021198 . PMC 33205 . PMID  11309497. 
  6. ^ Флинн Дж. (11 февраля 2004 г.). «Отец и сын: в двух поколениях исследования лекарств видят большой сдвиг». The Wall Street Journal.[ постоянная мертвая ссылка ]
  7. ^ "GW501516 Glaxo Wellcome phase change I, UK". R & D Focus Drug News. 20 ноября 2000 г.
  8. ^ "GW501516 GlaxoSmithKline phase change II, UK". R & D Focus Drug News. 25 февраля 2002 г.
  9. ^ "Ligand Pharmaceuticals Incorporated получает промежуточный платеж в размере 1 миллиона долларов, поскольку GlaxoSmithKline продвигает разработку 501516". Reuters Значительные события. 5 июня 2003 г.
  10. ^ Barish GD, Narkar VA, Evans RM (март 2006 г.). «PPAR delta: кинжал в сердце метаболического синдрома». Журнал клинических исследований . 116 (3): 590–7. doi :10.1172/JCI27955. PMC 1386117. PMID  16511591 . 
  11. ^ Dressel U, Allen TL, Pippal JB, Rohde PR, Lau P, Muscat GE (декабрь 2003 г.). «Агонист бета/дельта-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, GW501516, регулирует экспрессию генов, участвующих в катаболизме липидов и энергетическом разобщении в клетках скелетных мышц». Молекулярная эндокринология . 17 (12): 2477–93. doi : 10.1210/me.2003-0151 . PMID  14525954.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  12. ^ Биллин AN (октябрь 2008 г.). «Агонисты PPAR-бета/дельта при диабете 2 типа и дислипидемии: усыновленный сирота, все еще ищущий дом». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 17 (10): 1465–71. doi :10.1517/13543784.17.10.1465. PMID  18808307. S2CID  86564263.
  13. ^ Geiger LE, Dunsford WS, Lewis DJ, Brennan C, Liu KC, Newsholme SJ (2009). PS 895 — Исследование канцерогенности на крысах с GW501516, агонистом PPAR-дельта (PDF) . 48-е ежегодное собрание Общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологов . стр. 105. Архивировано из оригинала (PDF) 2015-05-04.
  14. ^ Newsholme SJ, Dunsford WS, Brodie T, Brennan C, Brown M, Geiger LE (2009). PS 896 — Исследование канцерогенности на мышах с GW501516, агонистом PPAR-дельта (PDF) . 48-е ежегодное собрание Общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологов . стр. 105. Архивировано из оригинала (PDF) 2015-05-04.
  15. ^ Fan W, Waizenegger W, Lin CS, Sorrentino V, He MX, Wall CE и др. (май 2017 г.). «PPARδ способствует выносливости при беге за счет сохранения глюкозы». Cell Metabolism . 25 (5): 1186–1193.e4. doi :10.1016/j.cmet.2017.04.006. PMC 5492977 . PMID  28467934. 
  16. ^ ab Bezar M (2011-11-01). "Быстрее. Выше. Скрипуче". Outside magazine. Архивировано из оригинала 2012-08-27 . Получено 2013-04-02 .
  17. ^ Park J, Kim JY (30 июля 2021 г.). «Влияние кардарина (GW501516) на улучшение метаболического синдрома». Журнал здоровья, спорта и кинезиологии . 2 (2): 22–27. doi : 10.47544/johsk.2021.2.2.22 .
  18. ^ Лоранс Дж., Раджан А. (01.08.2008). «Предупреждение Олимпиаде в Пекине о таблетках, имитирующих упражнения». Новости здравоохранения, Здоровье и благополучие . The Independent . Получено 01.08.2008 .
  19. ↑ Список запрещенных веществ ВАДА 2009 года. Архивировано 3 февраля 2009 года на Wayback Machine.
  20. ^ ab "Антидопинговое агентство предупреждает спортсменов о черном рынке наркотиков". New Scientist. 2013-03-26.
  21. ^ Thevis M, Geyer H, Thomas A, Schänzer W (май 2011 г.). «Торговля препаратами-кандидатами, имеющими отношение к спортивному допинг-тестированию: обнаружение неодобренных терапевтических средств, относящихся к категории анаболических и генных допинговых агентов, в продуктах, распространяемых через Интернет». Drug Test Anal . 3 (5): 331–6. doi :10.1002/dta.283. PMID  21538997.
  22. ^ Санчис-Гомар Ф., Липпи Г. (март 2012 г.). «Телмисартан как модулятор метаболизма: новая перспектива в спортивном допинге?». J Strength Cond Res . 26 (3): 608–10. doi : 10.1519/JSC.0b013e31824301b6 . PMID  22130396.
  23. ^ "WADA выпускает предупреждение о GW501516". Всемирное антидопинговое агентство. 2013-03-21. Архивировано из оригинала 2 июня 2013 года.
  24. ↑ Stokes S (15 апреля 2013 г.). «Положительные результаты теста GW501516 подтверждены, трое из четырех гонщиков из одной команды BCR Pizza Hut». velonation.com .
  25. ↑ Stokes S (30 июля 2013 г.). «Четыре гонщика получили двухгодичные дисквалификации за использование GW501516». velonation.com .
  26. ↑ Список санкций. Архивировано 15 июля 2014 г. на Wayback Machine , uci.ch.
  27. ^ "Чемпион Европы Валерий Кайков уволен за провал теста на наркотики". BBC. 2013-04-11 . Получено 2013-04-11 .
  28. ^ "Мигель Убето Апонте временно отстранен". UCI. 2013-05-13. Архивировано из оригинала 2013-06-28 . Получено 2013-05-15 .
  29. ↑ Список спортсменов, допущенных к соревнованиям – 26 июня 2014 г.
  30. ^ Associated Press: Начато допинговое расследование в отношении российских спортсменов, espn.com, 11 июля 2014 г.
  31. ^ Дэн Рафаэль (19.04.2019). "Источники: "Большой ребенок" Миллер провалил три теста на наркотики". ESPN.com . Получено 21.04.2019 .
  32. ^ "Тяжеловес Миллер получает двухлетнюю дисквалификацию за употребление допинга". ESPN.com . 2 декабря 2020 г. Получено 13 июля 2022 г.
  33. ^ "Лондонский призер Олимпиады-2012 Найджел Амос отстранён после положительного результата допинг-теста". The Guardian . 13 июля 2022 г. Получено 13 июля 2024 г.
  34. ^ «Юный спринтер подает в суд на Gatorade из-за запрета на допинг, который стоил ему места на Олимпиаде». The Washington Post . 11 июля 2022 г. Получено 12 июля 2022 г.
  35. ^ Pelton P (апрель 2006 г.). "GW-501516 GlaxoSmithKline/Ligand". Current Opinion in Investigational Drugs . 7 (4): 360–70. PMID  16625823.
  36. ^ ab Sprecher DL (декабрь 2007 г.). «Липиды, липопротеины и рецептор-дельта, активируемый пролифератором пероксисом». Американский журнал кардиологии . 100 (11 A): n20-4. doi :10.1016/j.amjcard.2007.08.009. PMID  18047848.