stringtranslate.com

Энкорафениб

Энкорафениб , продаваемый под торговой маркой Braftovi , является лекарственным средством , используемым для лечения некоторых видов рака меланомы . Это ингибитор BRAF с небольшой молекулой [4] , который воздействует на ключевые ферменты в сигнальном пути MAPK . Этот путь встречается во многих различных видах рака, включая меланому и колоректальный рак . [5]

Наиболее распространенные (≥25%) побочные реакции включают усталость, тошноту, диарею, рвоту, боли в животе и артралгию. [6]

Энкорафениб был разработан компаниями Novartis и Array BioPharma . В июне 2018 года он был одобрен FDA в сочетании с биниметинибом для лечения людей с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K. [6] [7]

Медицинское применение

В октябре 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило энкорафениб с биниметинибом для взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E, обнаруженной с помощью теста, одобренного FDA. [8]

Фармакология

Энкорафениб действует как АТФ-конкурентный ингибитор RAF-киназы, снижая фосфорилирование ERK и подавление CyclinD1 . [9] Это останавливает клеточный цикл в фазе G1 , вызывая старение без апоптоза . [9] Поэтому он эффективен только при меланомах с мутацией BRAF, которые составляют 50% всех меланом. [10] Период полувыведения энкорафениба из плазмы составляет приблизительно 6 часов, что происходит в основном за счет метаболизма с помощью ферментов цитохрома P450 . [4]

Клинические испытания

Проводится несколько клинических испытаний LGX818, как отдельно, так и в сочетании с ингибитором MEK MEK162 [ 11] . В результате успешных испытаний фазы Ib/II в настоящее время инициируются испытания фазы III. [12]

История

Одобрение энкорафениба в Соединенных Штатах было основано на рандомизированном, активно-контролируемом, открытом, многоцентровом исследовании (COLUMBUS; NCT01909453) с участием 577 участников с положительной по мутации BRAF V600E или V600K неоперабельной или метастатической меланомой. [6] Участники были рандомизированы (1:1:1) для получения биниметиниба 45 мг два раза в день плюс энкорафениб 450 мг один раз в день, энкорафениб 300 мг один раз в день или вемурафениб 960 мг два раза в день. [6] Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. [6]

Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS) с использованием критериев ответа RECIST 1.1 и оценка с помощью слепого независимого центрального обзора. [6] Медиана PFS составила 14,9 месяцев для участников, получавших биниметиниб плюс энкорафениб, и 7,3 месяца для группы монотерапии вемурафенибом (коэффициент риска 0,54, 95% ДИ: 0,41, 0,71, p < 0,0001). [6] Испытание проводилось в 162 центрах в Европе, Северной Америке и различных странах по всему миру. [7]

Ссылки

  1. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Braftovi". Health Canada . 23 октября 2014 г. Получено 29 мая 2022 г.
  2. ^ "Braftovi-encorafenib capsule". DailyMed . 18 октября 2023 г. Получено 6 августа 2024 г.
  3. ^ "Braftovi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 сентября 2018 г. Получено 6 августа 2024 г.
  4. ^ ab Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R (март 2018 г.). «Разработка энкорафениба для лечения прогрессирующей меланомы с мутацией BRAF». Current Opinion in Oncology . 30 (2): 125–133. doi :10.1097/CCO.00000000000000426. PMC 5815646. PMID  29356698 . 
  5. ^ Burotto M, Chiou VL, Lee JM, Kohn EC (ноябрь 2014 г.). «Путь MAPK через различные злокачественные новообразования: новая перспектива». Cancer . 120 (22): 3446–56. doi :10.1002/cncr.28864. PMC 4221543 . PMID  24948110. 
  6. ^ abcdefg "FDA одобряет энкорафениб и биниметиниб в комбинации для неоперабельной или метастатической меланомы с мутациями BRAF". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 27 июня 2018 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2019 г. Получено 28 июня 2018 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  7. ^ ab "Drug Trial Snapshot: Braftovi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2019 г. Получено 18 декабря 2019 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  8. ^ "FDA одобряет энкорафениб с биниметинибом для лечения метастатического немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 11 октября 2023 г. Получено 11 октября 2023 г.
  9. ^ ab Li Z, Jiang K, Zhu X, Lin G, Song F, Zhao Y, et al. (январь 2016 г.). «Энкорафениб (LGX818), мощный ингибитор BRAF, вызывает старение, сопровождающееся аутофагией в клетках меланомы BRAFV600E». Cancer Letters . 370 (2): 332–44. doi :10.1016/j.canlet.2015.11.015. PMID  26586345. S2CID  2550254.
  10. ^ Ходис Э., Уотсон И.Р., Крюков Г.В., Арольд С.Т., Имелински М., Теуриллат Дж.П. и др. (июль 2012 г.). «Пейзаж драйверных мутаций при меланоме». Клетка . 150 (2): 251–63. дои : 10.1016/j.cell.2012.06.024. ПМК 3600117 . ПМИД  22817889. {{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  11. ^ "Найдено 18 исследований для: LGX818". Clinicaltrials.gove .
  12. ^ Номер клинического исследования NCT01909453 для «Исследования по сравнению комбинации LGX818 плюс MEK162 и монотерапии LGX818 против вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF (COLUMBUS)» на ClinicalTrials.gov