stringtranslate.com

Вемурафениб

Вемурафениб ( МНН ), продаваемый под торговой маркой Зелбораф , представляет собой препарат , используемый для лечения поздней стадии меланомы . [2] Он является ингибитором фермента B-Raf и был разработан компанией Plexxikon . [2]

Механизм действия

Вемурафениб вызывает запрограммированную гибель клеток в клеточных линиях меланомы . [3] Вемурафениб прерывает этап B-Raf/MEK на пути B-Raf/MEK/ERK – если B-Raf имеет общую мутацию V600E.

Вемурафениб работает только у пациентов с меланомой, у которых рак имеет мутацию V600E BRAF (то есть в положении аминокислоты под номером 600 в белке B-Raf нормальный валин заменяется глутаминовой кислотой ). [4] Около 60% меланом имеют эту мутацию. Он также эффективен против более редкой мутации BRAF V600K. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются вемурафенибом; препарат парадоксальным образом стимулирует нормальный BRAF и в таких случаях может способствовать росту опухоли. [5] [6]

Сопротивление

Выявлены три механизма резистентности к вемурафенибу (охватывающие 40% случаев):

Побочные эффекты

При максимально переносимой дозе (МПД) 960 мг два раза в день у 31% пациентов возникают поражения кожи, которые могут потребовать хирургического удаления. [2] В исследовании BRIM-2 приняли участие 132 пациента; наиболее частыми нежелательными явлениями были артралгия у 58% пациентов, кожная сыпь у 52% и фотосенсибилизация у 52%. Чтобы лучше контролировать побочные эффекты, у 45% пациентов потребовалась некоторая модификация дозы. Средняя суточная доза составила 1750 мг, 91% от MTD. [10]

История

В ходе I фазы клинического исследования вемурафениб (тогда известный как PLX4032) смог уменьшить количество раковых клеток более чем у половины группы из 16 пациентов с поздней стадией меланомы. В группе, получавшей лечение, медианное время выживания увеличилось на 6 месяцев по сравнению с контрольной группой. [11] [12] [13] [14]

Исследование второй фазы I у пациентов с мутацией V600E в B-Raf примерно в 80% случаев показало частичную или полную регрессию. Регресс длился от 2 до 18 месяцев. [15]

В начале 2010 года продолжалось исследование фазы I [16] по солидным опухолям (включая колоректальный рак ) и исследование фазы II (по метастатической меланоме). [17]

Исследование III фазы (по сравнению с дакарбазином ) у пациентов с ранее не леченной метастатической меланомой показало улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. [18]

В июне 2011 года были опубликованы положительные результаты исследования меланомы с мутацией BRIM3 фазы III. [19] В 2012 году в исследовании BRIM3 были получены хорошие обновленные результаты. [20]

Запланированы дальнейшие испытания, включая исследование вемурафениба, назначаемого одновременно с GDC-0973 ( кобиметинибом ), ингибитором МЕК . [19] После хороших результатов в 2014 году комбинация была представлена ​​в Европейское медицинское агентство и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США для одобрения маркетинга. [21]

В январе 2015 года результаты исследования сравнивали вемурафениб с комбинацией дабрафениба и траметиниба при метастатической меланоме. [22]

Общество и культура

Легальное положение

Вемурафениб был одобрен в США для лечения меланомы поздней стадии в августе 2011 года [23] , что сделало его первым препаратом, разработанным с использованием открытия свинца на основе фрагментов и получившим одобрение регулирующих органов. [24]

Вемурафениб был одобрен для использования в Канаде в феврале 2012 года. [25]

В феврале 2012 года Европейская комиссия одобрила вемурафениб в качестве монотерапии для лечения взрослых с неоперабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600E , наиболее агрессивной формой рака кожи. [26]

В ноябре 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило вемурафениб для лечения людей с болезнью Эрдгейма-Честера (ECD), редким типом гистиоцитарного новообразования. [27] [28]

Исследовать

Испытание комбинации вемурафениба и ипилимумаба было остановлено в апреле 2013 года из-за признаков токсичности для печени . [29]

Лечение волосатоклеточного лейкоза

В 2012 году грант Фонда волосатоклеточного лейкоза поддержал открытие мутации BRAF в классическом HCL. Это открытие открыло новый путь вперед для многих пациентов. Это улучшило диагностику и открыло возможности для использования дополнительных методов лечения HCL. [30] В ходе II фазы клинических исследований компания Memorial Sloan Kettering тестирует вемурафениб в сочетании с обинутузумабом на пациентах с ранее не леченным классическим волосатоклеточным лейкозом. [31] Отдельное клиническое исследование лечения только вемурафенибом (или монотерапией) продемонстрировало высокие показатели ответа при рецидивирующем/рефрактерном (R/R) волосатоклеточном лейкозе (HCL), достигнув общего уровня ответа 86%, включая 33% полного ответа (31). CR) и 53% частичного ответа. Однако после медианы наблюдения в течение 40 месяцев у 21 из 31 участника, ответившего на лечение (68%), развился рецидив, при этом медиана безрецидивной выживаемости (БВР) составила 19 месяцев (диапазон 12,5–53,9 месяцев). [32]

Рекомендации

  1. ^ ab «Информация об австралийском продукте: Зелбораф® (вемурафениб)» . Roche Products Pty Limited . 25 марта 2020 г.
  2. ^ abcd PDB : 3OG7 ; Боллаг Г., Хирт П., Цай Дж., Чжан Дж., Ибрагим П.Н., Чо Х. и др. (сентябрь 2010 г.). «Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой целевой блокады при меланоме с мутацией BRAF». Природа . 467 (7315): 596–599. Бибкод : 2010Natur.467..596B. дои : 10.1038/nature09454. ПМК 2948082 . ПМИД  20823850. 
  3. ^ Сала Э., Молоньи Л., Труффа С., Гаэтано С., Боллаг Г.Е., Гамбакорти-Пассерини С. (май 2008 г.). «Замалчивание BRAF с помощью короткой шпильковой РНК или химическая блокада PLX4032 приводит к различным реакциям в клетках меланомы и рака щитовидной железы». Молекулярные исследования рака . 6 (5): 751–759. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID  18458053. S2CID  16031942.
  4. ^ Маверакис Э., Корнелиус Л.А., Боуэн Г.М., Фан Т., Патель Ф.Б., Фицморис С. и др. (май 2015 г.). «Метастатическая меланома - обзор текущих и будущих вариантов лечения». Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–524. дои : 10.2340/00015555-2035 . ПМИД  25520039.
  5. ^ Хацивассилиу Г., Сонг К., Йен И, Брандхубер Б.Дж., Андерсон DJ, Альварадо Р. и др. (март 2010 г.). «Ингибиторы RAF стимулируют RAF дикого типа для активации пути MAPK и усиления роста». Природа . 464 (7287): 431–435. Бибкод : 2010Natur.464..431H. дои : 10.1038/nature08833 . ПМИД  20130576.
  6. ^ Халабан Р., Чжан В., Баччиокки А., Ченг Э., Паризи Ф., Ариян С. и др. (апрель 2010 г.). «PLX4032, селективный ингибитор киназы BRAF (V600E), активирует путь ERK и усиливает миграцию клеток и пролиферацию клеток меланомы BRAF». Исследование пигментных клеток и меланомы . 23 (2): 190–200. дои : 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. ПМЦ 2848976 . ПМИД  20149136. 
  7. ^ Назарян Р., Ши Х., Ван К., Конг Х., Коя Р.К., Ли Х. и др. (декабрь 2010 г.). «Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF (V600E) за счет активации RTK или N-RAS». Природа . 468 (7326): 973–977. Бибкод : 2010Natur.468..973N. дои : 10.1038/nature09626. ПМК 3143360 . ПМИД  21107323. 
    • «Исследователи раскрывают механизмы лекарственной устойчивости меланомы BRAF». Новости генной инженерии и биотехнологии . 25 ноября 2010 г.
  8. ^ Штраусман Р., Морикава Т., Ши К., Барзили-Рокни М., Цянь З.Р., Ду Дж. и др. (июль 2012 г.). «Микроокружение опухоли вызывает врожденную устойчивость к ингибиторам RAF за счет секреции HGF». Природа . 487 (7408): 500–504. Бибкод : 2012Natur.487..500S. дои : 10.1038/nature11183. ПМЦ 3711467 . ПМИД  22763439. 
  9. ^ Уилсон Т.Р., Фридлянд Дж., Ян Ю., Пенуэль Э., Бертон Л., Чан Э. и др. (июль 2012 г.). «Широкий потенциал устойчивости факторов роста к ингибиторам противораковых киназ». Природа . 487 (7408): 505–509. Бибкод : 2012Natur.487..505W. дои : 10.1038/nature11249. ПМЦ 3724525 . ПМИД  22763448. 
  10. ^ «BRIM-2 подтверждает преимущества, возникающие при использовании вемурафениба при меланоме» . Новости онкологии и биотехнологий . 5 (7). Июль 2011.
  11. ^ «Лекарственная надежда на прогрессирующую меланому» . Новости BBC. 2009-06-02 . Проверено 7 июня 2009 г.
  12. ^ Хармон А (21 февраля 2010 г.). «Погоня за лекарством на американских горках». Нью-Йорк Таймс .
  13. ^ Гарбер К. (декабрь 2009 г.). «Исследование рака. Лекарство от меланомы оправдывает целенаправленный подход». Наука . 326 (5960): 1619. Бибкод : 2009Sci...326.1619G. дои : 10.1126/science.326.5960.1619. ПМИД  20019269.
  14. ^ Флаэрти К. «Исследование PLX4032 фазы I: подтверждение концепции мутации V600E BRAF как терапевтической мишени при раке человека». Аннотация к ежегодному собранию ASCO 2009 г., J Clin Oncol 27:15s, 2009 г. (дополнение; абстракт 9000) . Архивировано из оригинала 27 января 2013 г. Проверено 10 сентября 2010 г.
  15. ^ Флаэрти К.Т., Пузанов И., Ким К.Б., Рибас А., Макартур Г.А., Сосман Дж.А. и др. (август 2010 г.). «Ингибирование мутированного активированного BRAF при метастатической меланоме». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (9): 809–819. doi : 10.1056/NEJMoa1002011. ПМЦ 3724529 . ПМИД  20818844. 
    • Лоу Д. (9 сентября 2010 г.). «PLX4032: хорошие новости и плохие новости». В Трубопроводе. Коранте . Архивировано из оригинала 11 сентября 2010 г.
  16. ^ Номер клинического исследования NCT00405587 «Исследование безопасности PLX4032 у пациентов с солидными опухолями» на сайте ClinicalTrials.gov.
  17. ^ Номер клинического исследования NCT00949702 «Исследование RO5185426 у ранее леченных пациентов с метастатической меланомой» на сайте ClinicalTrials.gov.
  18. ^ «Plexxikon объявляет о первом пациенте, получившем дозу PLX4032 (RG7204) в рамках исследования фазы 3 для лечения метастатической меланомы» (пресс-релиз). Плексксикон. 08.01.2010. Архивировано из оригинала 01 декабря 2020 г. Проверено 3 февраля 2011 г.
  19. ^ ab «Plexxikon и Roche сообщают о положительных данных исследования меланомы с мутацией BRAF III фазы» . Новости генной инженерии и биотехнологии . Издательство Мэри Энн Либерт. 6 июня 2011 г.
  20. ^ «Вемурафениб улучшает общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой». Архивировано из оригинала 11 января 2022 г. Проверено 17 декабря 2012 г.
  21. ^ «Кобиметиниб на exelixis.com». Архивировано из оригинала 4 февраля 2015 г. Проверено 4 февраля 2015 г.
  22. ^ «Комбинация ингибиторов MEK/BRAF снижает смертность от меланомы на одну треть» . 2015.
  23. ^ «FDA одобряет Зелбораф (Вемурафениб) и сопутствующий диагностический препарат для метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF, смертельной формы рака кожи» (пресс-релиз). Генентек . Проверено 17 августа 2011 г.
  24. ^ Боллаг Г., Цай Дж., Чжан Дж., Чжан С., Ибрагим П., Нолоп К., Хирт П. (ноябрь 2012 г.). «Вемурафениб: первый препарат, одобренный для лечения рака с мутацией BRAF». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (11): 873–886. дои : 10.1038/nrd3847. PMID  23060265. S2CID  9337155.
  25. ^ «Уведомление о решении ZELBORAF» . Здоровье Канады . 11 марта 2012 г. Архивировано из оригинала 2 мая 2012 г. . Проверено 21 апреля 2012 г.
  26. ↑ Хофланд П. (20 февраля 2012 г.). «Первое персонализированное лекарство от рака позволяет пациентам со смертельной формой метастатической меланомы жить значительно дольше». Онко'Зин . Международная онкологическая сеть. Архивировано из оригинала 11 апреля 2012 года . Проверено 18 февраля 2013 г.
  27. ^ «FDA одобряет первое лечение для некоторых пациентов с болезнью Эрдгейма-Честера, редким раком крови» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) (пресс-релиз) . Проверено 20 мая 2018 г.
  28. ^ Даймонд Э.Л., Суббия В., Локхарт AC, Блей Дж.Я., Пузанов И., Чау И. и др. (март 2018 г.). «Вемурафениб при мутантной болезни Эрдгейма-Честера BRAF V600 и гистиоцитозе клеток Лангерганса: анализ данных независимого от гистологии открытого исследования VE-BASKET фазы 2». JAMA Онкология . 4 (3): 384–388. дои : 10.1001/jamaoncol.2017.5029. ПМЦ 5844839 . ПМИД  29188284. 
  29. ^ «Сближение и личное» . Экономист . 4 января 2014 г. ISSN  0013-0613 . Проверено 15 апреля 2016 г.
  30. ^ «Волосатоклеточный лейкоз: празднование прогресса?». Блог ХКФ . 29 июля 2022 г. . Проверено 25 июля 2022 г.
  31. ^ Номер клинического исследования NCT03410875 «Волосатоклеточный лейкоз с вемурафебибом» на сайте ClinicalTrials.gov.
  32. ^ Ханда С., Ли Дж.О., Деркач А., Стоун Р.М., Савен А., Альтман Дж.К. и др. (декабрь 2022 г.). «Отдаленные результаты у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным волосатоклеточным лейкозом, получавших монотерапию вемурафенибом». Кровь . 140 (25): 2663–2671. дои : 10.1182/blood.2022016183. ПМЦ 9935554 . ПМИД  35930750. 

дальнейшее чтение