В600Е

V600E представляет собой мутацию гена BRAF , в которой валин (V) заменен глутаминовой кислотой (E) в аминокислоте 600. ^{[1] [2]} Это мутация, приводящая к некоторым диагнозам, включая меланому , ^[3 ] ^{] [4]} волосатоклеточный лейкоз , ^{[5] [6]} папиллярный рак щитовидной железы , ^{[7] [8]} колоректальный рак , ^[9] немелкоклеточный рак легкого , ^{[10] [11]} лангергансовклеточный гистиоцитоз , ^{[12] ]} Болезнь Эрдгейма-Честера (нелангергансовклеточный гистиоцитоз) и амелобластома . ^[13]

Механизм мутации заключается в том, что отрицательный заряд кислого остатка глутаминовой кислоты делает его фосфомиметическим . Это имитирует фосфорилирование близлежащих остатков треонина T599 и серина S602 в сегменте активации BRAF, которые используются для активации формы белка дикого типа. Таким образом, остаток глутамата мутанта активирует BRAF, ингибируя взаимодействие богатой глицином петли BRAF и активационного сегмента, которое обычно является ингибирующим. Утрата ингибирования BRAF приводит к увеличению его базовой активности и, следовательно, является онкогенным.

Клинический

Вемурафениб , энкорафениб и дабрафениб одобрены FDA для лечения метастатических меланом, экспрессирующих V600E.

Рекомендации

1. Дэвис Х., Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Природа . 417 (6892): 949–54. дои : 10.1038/nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
2. Риттерхаус LL, Барлетта JA (сентябрь 2015 г.). «Антело, специфичное для мутации BRAF V600E: обзор». Семинары по диагностической патологии . 32 (5): 400–8. doi :10.1053/j.semdp.2015.02.010. ПМИД  25744437.
3. Мальдонадо Дж.Л., Фридлянд Дж., Патель Х., Джайн А.Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутаций BRAF при первичных меланомах». Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–90. дои : 10.1093/jnci/djg123 . ПМИД  14679157.
4. Маверакис Э., Корнелиус Л.А., Боуэн Г.М., Фан Т., Патель Ф.Б., Фицморис С., Хе Ю., Берролл Б., Дуонг С., Клоксин А.М., Султани Х., Уилкен Р., Мартинес С.Р., Патель Ф. (май 2015 г.). «Метастатическая меланома - обзор текущих и будущих вариантов лечения». Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–24. дои : 10.2340/00015555-2035 . ПМИД  25520039.
5. Тиаччи Э., Трифонов В., Скьявони Г., Холмс А., Керн В., Мартелли М.П. и др. (июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосатоклеточном лейкозе». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (24): 2305–15. doi : 10.1056/NEJMoa1014209. ПМЦ 3689585 . ПМИД  21663470. 
6. Дитрих С., Зенц Т. (декабрь 2015 г.). «Терапия ингибиторами BRAF при HCL». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 28 (4): 246–52. дои :10.1016/j.beha.2015.10.001. ПМИД  26614903.
7. Пукседду Э., Моретти С., Элизей Р., Ромеи С., Паскуччи Р., Мартинелли М. и др. (май 2004 г.). «Мутация BRAF (V599E) является ведущим генетическим событием при спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–20. дои : 10.1210/jc.2003-031425 . ПМИД  15126572.
8. Елисей Р, Уголини С, Виола Д, Лупи С, Бьяджини А, Джаннини Р, Ромеи С, Микколи П, Пинчера А, Басоло Ф (октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF (V600E) и исход пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: 15-летнее медианное исследование». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–9. дои : 10.1210/jc.2008-0607 . ПМИД  18682506.
9. Ли WQ, Каваками К., Рушкевич А., Беннетт Г., Мур Дж., Якопетта Б. (январь 2006 г.). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными особенностями колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности». Молекулярный рак . 5 :2. дои : 10.1186/1476-4598-5-2 . ПМК 1360090 . ПМИД  16403224. 
10. Санчес-Торрес Х.М., Витери С., Молина М.А., Роселл Р. (июнь 2013 г.). «Немелкоклеточный рак легкого с мутацией BRAF и лечение ингибиторами BRAF». Трансляционное исследование рака легких . 2 (3): 244–50. doi : 10.3978/j.issn.2218-6751.2013.04.01. ПМЦ 4367599 . ПМИД  25806238. 
11. Ротшильд С.И. (май 2015 г.). «Таргетная терапия немелкоклеточного рака легких, помимо EGFR и ALK». Раки . 7 (2): 930–49. дои : 10.3390/cancers7020816 . ПМЦ 4491691 . ПМИД  26018876. 
12. Бадалян-Вери Дж., Верджилио Х.А., Дегар Б.А., Родригес-Галиндо С., Роллинз Б.Дж. (январь 2012 г.). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса». Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–72. дои : 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x . ПМИД  22017623.
13. Курппа К.Дж., Катон Дж., Морган П.Р., Ристимяки А., Рухин Б., Келлокоски Дж., Элениус К., Хейкинхеймо К. (апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме». Журнал патологии . 232 (5): 492–8. дои : 10.1002/путь.4317. ПМЦ 4255689 . ПМИД  24374844.