Энтеровирус 71 ( EV71 ), также известный как энтеровирус A71 ( EV-A71 ), является вирусом рода Enterovirus семейства Picornaviridae [1], известным своей ролью в возникновении эпидемий тяжелых неврологических заболеваний и кожных заболеваний рук, ног и рта у детей. [2] Впервые он был выделен и охарактеризован в случаях неврологических заболеваний в Калифорнии в 1969 году. [3] [4] Энтеровирус 71 редко вызывает полиомиелитный синдром — постоянный паралич. [5]
Этот вирус является членом вида энтеровируса A. Вид A ранее относился к роду Rhinovirus . Этот вирус, по-видимому, эволюционировал совсем недавно, и первый известный штамм был выделен в 1965 году. Он был связан со вспышкой неврологического заболевания в Соединенных Штатах в 1969 году. Затем он распространился в Европу со вспышками в Болгарии (1975) и Венгрии (1978). С тех пор он распространился в различные страны Азии, где он стал причиной нескольких вспышек, последняя из которых произошла в Камбодже (2012).
Штаммы делятся на шесть геногрупп, названных от A до F. [6] Обе геногруппы B и C были разделены на B0–B5 и C1–C5. Геногруппа C, по-видимому, развилась около 1970 года, в то время как таксоны A и B развились до этого. Геногруппа D была идентифицирована только в Индии, а геногруппы E и F — только в Африке. Филогенетические исследования, проведенные на частичных последовательностях вирусов из Индии, предполагают, что существуют дополнительные геногруппы. [6]
Анализ штаммов, выделенных в Европе (Австрия, Франция и Германия), показал, что клады C1b и C2b возникли в 1994 году (95% доверительный интервал 1992,7–1995,8) и 2002 году (95% доверительный интервал 2001,6–2003,8) соответственно. [7]
Внутри- и межтиповая рекомбинация обычно происходит при вирусных инфекциях EV-A71. [8] Рекомбинация может происходить, когда в одной и той же клетке-хозяине присутствуют по крайней мере два вирусных генома . Механизм рекомбинации, вероятно, включает переключение цепей РНК-зависимой РНК-полимеразой (копийно-выборочная рекомбинация), [8] механизм, продемонстрированный у полиовируса . [9] Помимо того, что рекомбинация в РНК-вирусах является источником разнообразия последовательностей, она, по-видимому, является адаптацией для восстановления повреждений генома. [10] [11]
Рецепторы для EV71 и CVA16 были идентифицированы как лиганд-1 гликопротеина P-селектина и рецептор-скавенджер класса B, член 2 ( SCARB2 ); оба являются трансмембранными белками. [12]
Основное репродуктивное число (R0) для энтеровируса 71 (EV71) оценивалось в медиане 5,48 с интерквартильным размахом от 4,20 до 6,51. [13]
Не существует антивирусного средства, которое было бы эффективно при лечении инфекции EV71. [14] Однако фармацевтическая компания Sinovac Biotech Ltd. из Китая провела экспериментальное исследование вакцинации EV71, которое было завершено в марте 2013 года. В декабре 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами Китая (CFDA) одобрило первую вакцину EV71. [15] Вакцина была введена примерно 10 000 детей в возрасте от 6 до 35 месяцев. В группе плацебо было зарегистрировано 30 случаев герпеса (HFMD) и 41 случай любого заболевания, связанного с EV71. Это можно сравнить с 3 случаями HFMD и восемью случаями любого заболевания, связанного с EV71, зарегистрированными в группе вакцины. Участники находились под наблюдением с 56-го дня до конца 14-месячного периода эксперимента, в дополнение к проверкам на пятом, восьмом, одиннадцатом и четырнадцатом месяцах. [16] В настоящее время изучаются другие экспериментальные вакцины и противовирусные препараты. [17] [18] Например, «как коровий , так и человеческий лактоферрины оказались мощными ингибиторами инфекции EV71» [2] , а « рибавирин может быть потенциальным препаратом против EV71». [19]
Совместная британско-китайская группа, работавшая на национальном синхротронном объекте Великобритании около Оксфорда , определила структуру EV71 в 2012 году. Исследователи наблюдали движения, напоминающие дыхание вируса, и обнаружили, что это сопровождало процесс заражения, вместе с небольшой молекулой, взятой из клеток организма и используемой для переключения состояния. Эта конкретная молекула должна быть отброшена, чтобы начать заражение, и новые исследования будут направлены на создание синтетической копии, которая будет прочно связываться с вирусом и останавливать процесс заражения. [20] [21]
В июне 2013 года в Сиднее была отмечена вспышка из четырех случаев. Предполагается, что инфицировано еще около 100 детей, и в настоящее время группа врачей следит за ситуацией. [22]
С апреля по июль 2012 года по меньшей мере 64 ребенка умерли, а двое выжили от болезни, поражающей детей младше 7 лет в Камбодже . Большинство умерло в течение 24 часов и у них проявились такие симптомы, как респираторные заболевания, лихорадка и общие неврологические нарушения. [23] Первоначальный анализ образцов, взятых у 24 пациентов, показал, что 15 из них дали положительный результат на EV71 6 июля 2012 года. Всемирная организация здравоохранения отметила, что причина вспышки полностью не выяснена и что необходимы дополнительные анализы. [24]
15 июля 2012 года было объявлено, что в Камбодже не было зафиксировано новых случаев заболевания, и что смертельные случаи стали результатом сочетания инфекций, вызванных EV 71, лихорадкой денге и Streptococcus suis [25] , а также использования стероидов при лечении инфекций.
HFMD был обнаружен в Китае в 1980-х годах, а EV71 был впервые изолирован в Китае из везикулярной жидкости HFMD в 1987 году Чжи-Мин Чжэном в Институте исследований вирусов Медицинского университета Хубэй. [26] [27] С 1999 по 2004 год в Шэньчжэне , Китайская Народная Республика , не было эпидемий вирусного герпеса , но каждый год происходили небольшие локальные вспышки, связанные лишь с несколькими случаями неврологических заболеваний, и не сообщалось о смертельных случаях. Генетический анализ выявил 19 случаев EV71 среди 147 детей, у которых в это время было вирусное герпеса в Шэньчжэне . [28] До 2008 года на материковой части Китая не было зарегистрировано ни одной крупной эпидемии EV71, но спорадические инфекции были распространены в юго-восточной прибрежной зоне, а также во внутренних регионах, таких как Пекин , Чунцин и Цзинань . С 1998 по 2004 год единственные вирусы EV71, выявленные на материковой части Китая, принадлежали к генотипу C4, что указывает на гораздо меньшее разнообразие в Китае, чем на Тайване . [28]
3 мая 2008 года китайские органы здравоохранения сообщили о крупной вспышке энтеровируса EV71 в городе Фуян и других населенных пунктах провинций Аньхой, Чжэцзян и Гуандун. По состоянию на 3 мая 2008 года было зарегистрировано 3736 случаев, в основном среди детей, из которых 22 умерли, а 42 находились в критическом состоянии. За 24 часа только в городе Фуян было зарегистрировано около 415 новых случаев. [29] [30] По состоянию на 5 мая 2008 года 6300 человек заболели вирусной вспышкой, в результате которой погиб еще один ребенок в Чжэцзяне , увеличив число погибших до 26 детей, при этом в этой провинции пострадали 1198 других детей.
В частности, еще 5151 случай был зарегистрирован в провинции Аньхой , а еще больше — в 4 других провинциях. В Китае было зарегистрировано 8531 случай заражения детей вирусом герпеса ( HFMD ). Все инфицированные дети были в возрасте до 6 лет, большинство из них — до 2 лет . [31] [32] [33] По состоянию на май 7 случаев инфекционного HFMD привели к 28 смертельным случаям. [34] Агентство Синьхуа сообщило, что число инфицированных также возросло с 4000 до 15799. [35]
Энтеровирусы были выделены в общей сложности у 1892 пациентов в этой лаборатории за этот период. Из вирусных изолятов энтеровирус 71 (EV71) был диагностирован у 44,4% пациентов (132 из 297) в 1998 году, 2% (13 из 646) в 1999 году и 20,5% (195 из 949) в 2000 году. Генетический анализ 5′-нетранслируемых и VP1 областей изолятов EV71 с помощью обратной транскрипции-ПЦР и секвенирования был проведен для понимания разнообразия EV71 в этих вспышках HFMD. Большинство изолятов EV71 из эпидемии 1998 года принадлежали к генотипу C, в то время как только одна десятая изолятов была генотипом B. Все изоляты EV71, протестированные с 1999 по 2000 год, принадлежали к генотипу B. Это исследование показало, что на Тайване циркулируют две геногруппы EV71, способные вызывать тяжелое клиническое заболевание. Более того, преобладающие генотипы EV71, ответственные за каждую из двух основных вспышек HFMD в течение трехлетнего периода на Тайване, были разными.
Значительные вспышки энтеровируса 71 (EV71) произошли в 1998, 2000 и 2001 годах с 78 смертельными исходами в 1998 году, 25 в 2000 году и 26 в 2001 году. Существуют две модели, наблюдаемые во вспышках вируса, когда они могут быть небольшими с отдельными случаями, приводящими к смерти, или они являются серьезными с высоким уровнем смертности. Вспышка 1998 года пришла на Тайвань двумя волнами. Первая волна достигла своего пика смертности на неделе 7 июня со случаями во всех четырех регионах Тайваня. Было около 405 тяжелых случаев, и 91% смертельных случаев были детьми в возрасте до пяти лет. [36] После дальнейшего расследования смертельных случаев среди детей 16% были в возрасте шести месяцев или младше, 43% были в возрасте от семи до двенадцати месяцев, что означает, что это было более фатально для детей в возрасте до одного года. 65 из 78 пациентов умерли от отека легких или кровотечения, что является самым летальным последствием вируса. [37] Вторая волна произошла на неделе 4 октября и имела меньше случаев, которые были больше ограничены Южным Тайванем. Общее число случаев заболевания ладонью и стопой и ротовой полостью (HFMD) и герпангиной на Тайване составило 129 106.
Вспышки энтеровируса 71 на Тайване и количество случаев и смертельных исходов, которые возникли в результате, стали показателем значимости угрозы вируса. Необходимо разработать новые противовирусные препараты и рассмотреть вакцинацию детей в возрасте до пяти лет в районах, где вирус более восприимчив. [36] В июле 1989 года Служба по надзору за заболеваниями и карантином Министерства здравоохранения Тайваня создала на Тайване систему дозорного надзора за инфекционными заболеваниями. Система дозорного надзора основана на врачах и насчитывает около 850 тайваньских врачей, участвующих из разных регионов по всему Тайваню. Сотрудники общественного здравоохранения связываются с врачами еженедельно, собирая информацию о заболеваниях, и в случае, если есть подозрение на вспышку инфекционного заболевания, они несут ответственность за уведомление общественности. После наблюдаемой вспышки HFMD и герпангины в Малайзии в 1997 году они были включены в систему обнаружения. [38]
В марте 1998 года в рамках системы дозорного наблюдения было отмечено увеличение числа случаев HFMD и герпангины на Тайване. К концу апреля того же года число случаев, связанных с HFMD у детей, значительно возросло. [36] В связи с наличием возможной угрозы эпидемии 12 мая было выпущено предупреждение о вирусе, и населению были рекомендованы профилактические меры, такие как соблюдение лучшей гигиены и изоляция инфицированных детей. Несмотря на то, что общественность была уведомлена и приняты профилактические меры, число случаев HFMD продолжало расти. 29 мая в ответ на это была разработана другая система отчетности, основанная на больницах, а не только на врачах, где все тяжелые и смертельные случаи более тщательно отслеживались из 597 больниц и медицинских центров. [38]
Точные причины вспышек трудно и еще предстоит определить, однако благодаря разработанным системам отчетности обнаружение вируса имеет большое значение и открывает путь для дальнейшего изучения и расследования. Возможные причины развития вспышек заключаются в том, что вирус мог мутировать с повышенной вирулентностью, что сделало его более легко заразным, или в том, что популяция и генетика стали более восприимчивыми к заражению болезнью. [38] Исследования серийных титров сывороточных антител к энтеровирусу 71 в образцах крови, ежегодно взятых у 81 ребенка, родившегося в 1988 году, проводились с 1989 по 1994 и с 1997 по 1999 годы. Они обнаружили увеличение сероконверсии EV71 (повышенную восприимчивость к заболеванию) с 3% до 11% с 1989 по 1997 год, и к 1997 году у 68% детей были доказательства заражения вирусом. Вирус также был обнаружен у пациентов с HFMD еще в 1981 году. [36] Другие исследования, проведенные в начале 1999 года, показали, что у половины взрослого населения Тайваня были антитела к энтеровирусу 71 до вспышки 1998 года, что означает, что детское население было более восприимчиво к вирусу. [37] Возможно, что до вспышки 1998 года были тяжелые и смертельные случаи, которые остались нераспознанными как случаи EV71 у детей, умерших от необъяснимых болезней, и исследования все еще продолжаются. [3] [36]
За первые семь месяцев 2012 года во Вьетнаме было зарегистрировано 63 780 случаев заболевания вирусом герпеса конечностей. [39] По словам заместителя директора Национальной детской больницы Тран Минь Дьена, около 58,7% случаев были вызваны вирусом EV71. [40]
