В гематологии эссенциальная тромбоцитемия ( ЭТ ) — редкий хронический рак крови ( миелопролиферативная опухоль ), характеризующийся избыточной продукцией тромбоцитов (тромбоцитов) мегакариоцитами в костном мозге . [3] Она может, хотя и редко, развиться в острый миелоидный лейкоз или миелофиброз . [ 3] Это один из видов рака крови, при котором костный мозг вырабатывает слишком много белых или красных кровяных клеток , или тромбоцитов. [ 3]
У большинства людей с эссенциальной тромбоцитемией на момент постановки диагноза, который обычно ставится после выявления повышенного уровня тромбоцитов в общем анализе крови (ОАК), симптомы отсутствуют . [4] Наиболее распространенными симптомами являются кровотечение (из-за дисфункции тромбоцитов), образование тромбов (например, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии ), усталость, головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение зрения, головокружение , обмороки и онемение конечностей; наиболее распространенными признаками являются повышенное количество лейкоцитов , пониженное количество эритроцитов и увеличенная селезенка . [4] [5] [6]
При ЭТ мегакариоциты более чувствительны к факторам роста . [7] Тромбоциты, полученные из аномальных мегакариоцитов, активируются, что, наряду с повышенным количеством тромбоцитов, способствует вероятности образования тромбов. [8] Повышенная вероятность кровотечения, когда количество тромбоцитов превышает 1 миллион, обусловлена секвестрацией фактора фон Виллебранда (vWF) увеличенной массой тромбоцитов, что оставляет недостаточно vWF для адгезии тромбоцитов . [8] Мутация в киназе JAK2 (V617F) присутствует в 40–50% случаев и является диагностической, если присутствует. [3] [8] JAK2 является членом семейства янус-киназ . [3] [8]
В 2013 году две группы обнаружили мутации кальретикулина у большинства пациентов с отрицательным JAK2 / отрицательным MPL с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом , что делает мутации CALR вторыми по распространенности при миелопролиферативных новообразованиях . Все мутации (вставки или делеции) затрагивали последний экзон, вызывая сдвиг рамки считывания полученного белка, что создает новый терминальный пептид и вызывает потерю сигнала удержания эндоплазматического ретикулума KDEL . [9] [10]
Известны три генетические мутации, вызывающие ЭТ. Наиболее распространенной генетической мутацией является мутация JAK2. Примерно у 50% популяции пациентов с ЭТ есть эта мутация. Ген JAK 2 сигнализирует о белке, который способствует росту клеток. Белок является частью сигнального пути, называемого путем JAK/STAT. Белок JAK2 контролирует выработку клеток крови из гемопоэтических стволовых клеток, которые находятся в костном мозге и в конечном итоге могут стать тромбоцитами, эритроцитами или лейкоцитами. В частности, при ЭТ мутация JAK2 приобретается, а не наследуется. Наиболее распространенной мутацией JAK2 является V617F, которая представляет собой замену аминокислоты валина на аминокислоту фенилаланин в позиции 617, отсюда и название V617F. Эта мутация приводит к тому, что белок JAK2 постоянно включен, что приводит к перепроизводству аномальных клеток крови, при ЭТ это тромбоциты или мегакариоциты. Еще одна мутация JAK2 обнаружена в экзоне 12, однако она встречается гораздо реже.
Также есть небольшое количество людей, у которых есть другая мутация, называемая CALR, что является аббревиатурой от кальретикулин. CALR — это белок, обнаруженный в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Его цель — поддерживать гомеостаз кальция и контролировать сворачивание белка. CALR состоит из трех частей, включая аминокислотный домен, богатый пролином P-домен и карбоксильный домен. Все эти части облегчают функцию CALR. Мутация CALR вызвана вставками или делециями аминокислот в экзоне 9, которые вызывают сдвиг считывания, что затем приводит к образованию нового C-конца. Существует два распространенных типа мутаций CALR, тип 1 и тип 2. Мутации типа 1 представляют собой делецию 52 п.н., а мутации типа 2 — вставку 5 п.н. При мутациях типа 1 отрицательно заряженные аминокислоты в C-конце CALR полностью устраняются, а при мутациях типа 2 устраняется примерно половина. Существуют и другие мутации, связанные с CALR, однако эти две являются наиболее распространенными. [11]
Наконец, наименее распространенной мутацией, обнаруженной у пациентов с ЭТ, являются мутации MPL. Ген MPL отвечает за выработку белков рецептора тромбопоэтина, которые способствуют росту и делению клеток. Этот белок рецептора жизненно важен для производства тромбоцитов. Существуют различные мутации MPL, но наиболее типичными являются точечные мутации, которые вызывают изменения аминокислот. Мутация MPL активирует рецептор тромбопоэтина, несмотря на отсутствие лиганда. Это вызывает постоянную пролиферацию клеток. [12]
В 2005 году были предложены следующие пересмотренные диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии. [13] Для постановки диагноза необходимо наличие обоих критериев А вместе с критериями В3–В6 или критериев А1 вместе с критериями В1–В6. [14] Критерии следующие: [14]
Не всем пострадавшим потребуется лечение при поступлении. [15] [16] [17] Пациентов обычно классифицируют как имеющих низкий или высокий риск кровотечения или образования тромбов на основе их возраста, истории болезни, показателей крови и образа жизни. Людей с низким риском обычно лечат аспирином , тогда как людей с высоким риском лечат гидроксикарбамидом , интерфероном-α или анагрелидом ). [3] [15] [16] [17] В настоящее время не одобрены, но находятся на поздней стадии клинических испытаний (NCT04254978) препараты, снижающие уровень тромбоцитов, такие как бомедемстат .
Гидроксикарбамид , интерферон-α и анагрелид могут снизить количество тромбоцитов. Низкие дозы аспирина используются для снижения риска образования тромбов, если только количество тромбоцитов не очень высокое, когда существует риск кровотечения из-за болезни, и, следовательно, эта мера будет контрпродуктивной, поскольку использование аспирина увеличивает риск кровотечения. [3] [15] [16] [17]
Исследование PT1 сравнивало гидроксимочевину плюс аспирин с анагрелидом плюс аспирин в качестве начальной терапии ЭТ. У пациентов, получавших гидроксимочевину, наблюдалась более низкая частота артериального тромбоза, более низкая частота сильного кровотечения и более низкая частота трансформации в миелофиброз, но риск венозного тромбоза был выше при приеме гидроксикарбамида, чем при приеме анагрелида. Неизвестно, применимы ли результаты ко всем пациентам с ЭТ. [3] [15] [16] [17] У людей с симптоматической ЭТ и чрезвычайно высоким количеством тромбоцитов (более 1 миллиона) тромбоцитаферез может использоваться для удаления тромбоцитов из крови с целью снижения риска тромбоза. [18]
Эссенциальная тромбоцитемия иногда описывается как медленно прогрессирующее заболевание с длительными бессимптомными периодами, прерываемыми тромботическими или геморрагическими событиями. [15] Однако хорошо документированные медицинские режимы могут уменьшить и контролировать количество тромбоцитов, что снижает риск этих тромботических или геморрагических событий. Продолжительность жизни хорошо контролируемого человека с ЭТ находится в пределах ожидаемого диапазона для человека аналогичного возраста, но без ЭТ. [15] ЭТ является миелопролиферативным новообразованием, которое с наименьшей вероятностью прогрессирует до острого миелоидного лейкоза. [19]
Заболеваемость ЭТ составляет 0,6–2,5/100 000 в год, средний возраст начала заболевания — 65–70 лет, и она чаще встречается у женщин, чем у мужчин. [2] Заболеваемость у детей составляет 0,09/100 000 в год. [2]
Гидроксикарбамид и анагрелид противопоказаны во время беременности и кормления грудью . [20] Эссенциальная тромбоцитемия может быть связана с трехкратным увеличением риска выкидыша . [2] На протяжении всей беременности рекомендуется тщательное наблюдение за матерью и плодом . [20] Можно использовать низкие дозы низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарин ). [20] При угрожающих жизни осложнениях количество тромбоцитов можно быстро снизить с помощью тромбоцитафереза — процедуры, которая удаляет тромбоциты из крови и возвращает остаток пациенту. [20]
У Джилл Каплан, главной героини комикса «Пижамные дневники», диагностировали эссенциальную тромбоцитемию. [21]